武汉生物制品研究所有限责任公司重组全人源抗人TNF-α单克隆抗体注射液（阿达木单抗-WIBP）和阿达木单抗（修美乐®）治疗银屑病

银屑病（牛皮癣）的临床招募
武汉生物制品研究所有限责任公司正开展一项在中重度斑块状银屑病患者中比较重组全人源抗人TNF-α单克隆抗体注射液（阿达木单抗-WIBP）和阿达木单抗（修美乐®）的有效性及安全性的随机、双盲、多中心临床研究
一、银屑病概述
银屑病俗称牛皮癣，是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，以皮肤表面出现边界清楚的红色、棕褐色斑丘疹或斑块，表面覆盖着银白色鳞屑为特征。皮损多半发生于头皮及四肢伸侧的皮肤表面。少数患者的皮肤病变可以为脓疱样，或出现关节炎样的疼痛和红肿表现，或者出现全身皮肤发红、脱屑。
二、银屑病的治疗
目前尚无特效疗法，采取对症治疗控制症状，分为一般治疗、药物治疗（外用药、全身用药、中成药治疗）、手术治疗、中医治疗、物理疗法等。
2.1 一般治疗
放松心情，避免劳累和过度紧张；预防呼吸道感染等疾病；积极治疗原发疾病，如糖尿病等可能影响机体免疫功能的慢性疾病。
2.2 药物治疗
2.2.1 外用药
新发的面积不大的皮损，尽可能采用外用药。药物的浓度应由低至高。选用哪一种药，要结合药物本身的性质和患者的具体病情。
 

药物	概述
糖皮质激素	目前治疗银屑病常用的疗法 头部和掌跖部宜用强效激素，弱效激素适用于面部和间擦部位（主要是身体皱褶部位，特别是腋窝、肛门生殖器和乳房下等部位）。一般部位常用软膏和乳膏。头部则多用溶液（丙二醇）和凝胶剂。局部封包疗法可明显提高药物作用强度。需要长期用药者宜采用间断疗法。
维生素D₃类似物	维生素D的合成形式，例如卡泊三烯和骨化三醇可减慢皮肤细胞的生长。这类药物可单独使用或与局部皮质类固醇一起使用。骨化三醇在敏感区域的刺激性较小。
维A酸	凝胶和霜剂（0.05%～0.1%）每日外涂对银屑病有良效。起效较慢，一般不作为一线药物单独使用。可与丙酸氯倍他索等糖皮质激素联合应用，皮损控制后继续应用他扎罗汀，逐渐停用糖皮质激素。 但孕妇，哺乳期及近期有生育要求的女性不建议使用。
钙调神经磷酸酶抑制剂	如他克莫司和吡美莫司，可减少炎症反应。可用于皮肤薄嫩的区域如眼睛周围。不建议孕妇、哺乳期或备孕女性使用。
水杨酸	水杨酸洗发剂可减少头皮银屑病的厚屑。水杨酸软膏可以促进细胞代谢。与糖皮质激素或焦油联合应用时，可以提高后者的效果。
焦油类	包括煤焦油、松馏油、糠馏油和黑豆馏油等，配成5%浓度的软膏外用。 煤焦油对于慢性稳定性银屑病，头皮银屑病和掌跖银屑病疗效较好。禁用于脓疱型和红皮病型银屑病。可溶性煤焦油可用于沐浴，煤焦油香波用于洗头。煤焦油醑剂用于涂搽，对头部银屑病治疗有效。不建议孕妇或哺乳期的女性使用煤焦油治疗。
蒽林	常用于慢性斑块型银屑病。可配成软膏、糊剂和石蜡剂。常用浓度为0.05%～1.0%，从低浓度开始，根据患者的耐受情况逐渐提高。勿用于面部和间擦部位，注意保护正常皮肤。
本维莫德软膏	2019年上市的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，用于成人轻至中度稳定性寻常型银屑病的局部治疗。

 
外用药注意事项：（1）保持皮肤清洁
（2）搽药前应清除皮损区的鳞屑及残留药物
（3）严格遵医嘱准确用药，搽药期间，注意皮损变化
（4）面部、乳房、腹股沟、腋窝、会阴等部位慎搽超强效激素，严格遵守医生指导。
（5）发现皮损扩大时应停止搽药，同时报告医师。
 
2.2.2 全身用药，包括口服和注射（静脉或肌内注射）用药。
 

药物	概述
甲氨蝶呤(MTX)	系统治疗银屑病的标准用药，但长期用药可引起肝脏广泛性纤维化和肝硬化。 甲氨蝶呤适用于红皮病型、关节病型、脓疱型、寻常型银屑病及其他常规治疗效果较差者。有肝肾功能异常、妊娠或哺乳、白细胞计数减少，活动性感染性疾病、酗酒、免疫缺陷及其他严重疾病等时避免使用。
维A酸类	可以调节表皮增殖和分化以及免疫功能等，用于泛发性脓疱型银屑病、红皮病型银屑病，严重斑块状银屑病，单独服用或与其他疗法联合应用，有较满意的疗效。 常用药物有阿维A酯、阿维A等。
糖皮质激素	不应常规系统用于银屑病。对红皮病型、关节病型和泛发性脓疱型银屑病，在用其他疗法（如甲氨蝶呤）无效或有禁忌的情况下，慎用。
免疫疗法和生物制剂疗法	环孢素A、他克莫司、霉酚酸酯等免疫抑制剂目前应用于严重型银屑病有较好疗效。 一些新型生物制剂，如TNF-α阻断剂（如依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗等）、IL-12/23拮抗剂（如乌司奴单抗等）、IL-17拮抗剂（如司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗达单抗等）的应用是银屑病治疗的新进展，但其价格昂贵，存在一定不良反应，临床应用仍需进一步观察。
抗菌药	部分银屑病常伴有急性扁桃体炎或上呼吸道感染，这些病例可应用青霉素、头孢菌素类治疗，疗效良好。某些抗生素还具有免疫调节作用，如红霉素。 部分患者皮脂溢出部位有马拉色菌大量繁殖，可应用酮康唑洗剂治疗。

 
2.2.3 中成药治疗
常用中成药包括复方青黛丸、雷公藤、复方丹参片等。
2.3 中医治疗
中医认为大多数银屑病是因血热毒炽盛，营血亏耗，生风生燥，肌肤失养。中医辨证治疗银屑病需根据患者的证型，分型论治。
血热证：凉血解毒，可用凉血活血汤加减。
血燥证：养血解毒。可用养血解毒汤加减。
血瘀证：活血化瘀。可用活血散瘀汤加减。
毒热炽盛证：多见于红皮病型或泛发性脓疱型。清热解毒，清营凉血。可用解毒凉血汤加减。
风湿阻络证：多见于关节病型。祛风除湿通络。可用独活寄生汤加减。
除上述方法外，中医治疗还包括中药外治、针灸、穴位贴敷等外治方法。
2.4 物理疗法
主要指光疗，是中度至重度银屑病的常用治疗方法，可单独使用，也可与药物治疗联合使用。
 

治疗方法	概述
日光浴	暴露在阳光下可能会改善银屑病的病情，建议在开始日光浴之前，咨询医生相关注意事项。
紫外线照射	紫外线可以治疗银屑病的皮肤病变。 短期副作用可能包括发红，瘙痒和皮肤干燥，严重者可致皮肤烧伤。定期保湿可以缓解不适
补骨脂素加长波紫外线（UVA）	照射长波紫外线之前服用光敏药物补骨脂素，使长波紫外线更深入地穿透皮肤，可以持续改善皮损，经常用于严重病例。 短期副作用为恶心、头痛、灼痛和瘙痒。长期副作用包括皮肤干燥和皱纹、雀斑、日晒敏感性增加，以及皮肤癌（包括黑色素瘤）的风险增加。
准分子激光	具有靶向性，只作用于发生病变的皮肤，不影响正常皮肤。与传统的光疗相比，准分子激光疗法疗程更少。副作用可能包括发红和起泡。

 
三、临床试验
3.1 试验目的：
主要目的为比较重组全人源抗人TNF-α单克隆抗体注射液（阿达木单抗-WIBP）和阿达木单抗（修美乐®）用于中重度斑块状银屑病治疗的有效性。
次要目的为比较阿达木单抗-WIBP和修美乐®治疗中重度斑块状银屑病的安全性、免疫原性，比较阿达木单抗-WIBP和修美乐®治疗中重度斑块状银屑病的药代动力学特征。
3.2 适应症：中重度银屑病患者
3.3 纳排标准
 

年龄	18岁~70岁
性别	男+女
入选标准	1.自愿参加研究并签署书面知情同意书（ICF），且可遵守研究方案的要求接受治疗及访视。 2.筛选时年龄≥ 18岁且≤70岁的男性或女性。 3.中重度斑块状银屑病患者，银屑病史≥ 6个月，且随机前2个月内病情稳定。中重度的定义为：银屑病体表受累面积（BSA）≥10%，医生整体评价（sPGA）评分≥3分，银屑病面积与严重程度指数（PASI）评分≥ 12分。 4.育龄期女性筛选期血妊娠试验结果为阴性。 5.自筛选期直至最后一次给药结束后6个月内，能够采取有效避孕措施。

 

排除标准

1.点滴状银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病患者，或药物导致的银屑病、其他皮肤病变（如湿疹）。 2.既往接受过以下银屑病治疗： （1）随机前2周内曾接受局部抗银屑病药物治疗； （2）随机前4周内曾接受PUVA和/或UVB治疗、非生物药治疗（包括但不限于系统糖皮质激素、来氟米特、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素、维A酸、中药及其制剂等，其中中药包括但不限于复方青黛丸（胶囊/片）、消银颗粒（胶囊/片）、郁金银屑片、银屑胶囊、克银丸、雷公藤多苷、复方甘草酸苷类等；中药汤剂；中药洗浴等）； （3）随机前4周内曾使用融合蛋白类TNF抑制剂；随机前12周内曾使用单抗类TNF抑制剂； （4）随机前24周内曾使用IL-12/23抑制剂或IL-17抑制剂； （5）随机前正在接受其他处于5个半衰期内的其他药物治疗（包括但不限于PDE-4抑制剂，JAK抑制剂等）； （6）既往使用TNF抑制剂或其生物类似药治疗无效或不耐受。 3.有结核病史，或活动性结核，或潜伏性结核，或临床表现疑似结核感染者。 4.伴有以下活动性感染，或有以下病史： （1）随机前4周内进行过全身系统抗感染治疗； （2）随机前8周内患有需接受静脉抗感染治疗的严重感染； （3）存在复发性、慢性或者其他活动性感染，经研究者判定参加本研究会增加受试者风险。 5.患有淋巴瘤或其他恶性肿瘤（以下病变除外：经过彻底治疗且5年以上没有任何复发迹象的皮肤原位鳞癌、基底细胞癌、原位宫颈癌）。 6.伴有严重的、进展性、或者未能控制的疾病，包括但不限于免疫系统、内分泌系统、血液系统、泌尿系统、肝胆系统、呼吸系统、神经系统、精神系统、心血管系统、胃肠系统或传染性疾病，且经研究者判定参加本研究会增加受试者风险。 7.受试者对试验药物及其辅料有超敏反应，或对阿达木单抗及其辅料有过敏史。 8.随机前12周内接种过活疫苗，或有意向在研究期间及末次给药后12周内接种活疫苗。 9.筛选时实验室检查结果有以下异常： 血红蛋白<90 g/L； 白细胞（WBC）计数<3.5×10^9/L； 血小板<100×10^9/L； 血清肌酐超过执行检验的实验室的正常值上限； 天门冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）超过执行检验的实验室的正常值上限2倍； 筛选时HBsAg、HBeAg、HCVAb、HIVAb、梅毒螺旋体抗体中任意一项阳性。HBsAg阴性、HBcAb和/或HBeAb阳性者应进一步进行HBV DNA检测，若大于等于所在研究中心实验室正常值范围上限，需排除。 10.孕期或哺乳期女性。 11.计划在研究期间进行手术，除非研究者评估后判定不会增加受试者风险，或者不会影响受试者接受研究药物和参加研究的依从性。 12.经研究者判断，参加试验不能使受试者获益或者影响研究终点的评估。

 
 
3.4 试验详情
试验药品为中文通用名重组全人源抗人TNF-α单克隆抗体注射液；英文通用名：Recombinant Human Monoclonal Antibody against TNF-α for Injection
对照药品为中文通用名：阿达木单抗注射液；英文通用名：Adalimumab Solution for Injection；商品名称：修美乐®
主要终点指标为第16周时ΔPASI%：（基线值–基线后评分值）/基线值×100%
次要终点指标
 

序号	指标	评价时间
1	第16周时PASI75	第16周
2	第4、8、12、24、32、48周时PASI75、PASI相对基线的平均改善率	第4、8、12、24、32、48周
3	第4、8、12、16、24、32、48周时PASI50、PASI90、PASI100	第4、8、12、24、32、48周
4	第4、8、12、16、24、32、48周时医生整体评价（sPGA）达清除或几乎清除（sPGA=0或1）的受试者比例	第4、8、12、24、32、48周
5	第4、8、12、16、24、32、48周时体表受累面积（BSA）较基线变化	第4、8、12、16、24、32、48周
6	第4、8、12、16、24、32、48周时皮肤生活质量指数（DLQI）较基线变化	第4、8、12、16、24、32、48周
7	不良事件、生命体征、体格检查、实验室检查、心电图等安全性评价	整个试验期间
8	给药前、第4、16、24、32周以及末次研究用药后4周抗药抗体（ADA）阳性率和中和抗体（NAb）阳性率	给药前、第4、16、24、32周以及末次研究用药后4周
9	给药前、第2、4、12、16、24、32、48周谷浓度	给药前、第2、4、12、16、24、32、48周
10	药代动力学参数（AUC0-tau、Ctrough,ss、Cmax,ss）	给药前、第2、4、12、13、15、16、24、32、48周

 
3.6 试验机构

北京大学人民医院
安徽医科大学第二附属医院
北京中日友好医院
北京大学第三医院
北京朝阳医院
福建医科大学附属第一医院
中山大学孙逸仙纪念医院
南方医科大学皮肤病医院
南方医科大学南方医院
桂林医学院附属医院
郑州市中心医院
哈尔滨医科大学附属第二医院
华中科技大学同济医学院附属同济医院
中南大学湘雅医院
南华大学附属第一医院
吉林大学第一医院
江苏大学附属医院
徐州医科大学附属医院
无锡市第二人民医院
南通大学附属医院
江西省皮肤病专科医院
南昌大学第一附属医院
南昌大学第二附属医院
九江学院附属医院
中国医科大学附属盛京医院
济南市中心医院
青岛大学附属医院
山西医科大学第二医院
山西医科大学第一医院
西安交通大学第一附属医院
西安交通大学第二附属医院
复旦大学附属华山医院
上海市皮肤病医院
天津市中医药研究院附属医院
昆明医科大学第二附属医院
浙江大学医学院附属第一医院
温州医科大学附属第一医院
重庆市中医院 浙江省人民医院