SCG102治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌

SCG102治疗乙型肝炎病毒相关肝细胞癌临床招募
一、试验目的
主要研究目的：评估SCG102治疗乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌的安全性及耐受性、剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT），确定最大耐受剂量（MTD）或剂量扩展推荐剂量。
次要研究目的：评估SCG102治疗乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌的初步临床疗效；评估SCG102的抗病毒活性，以及对肝功能和肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）水平的影响；评估SCG102静脉输注前后药代动力学特征（病毒载体拷贝数（VCN））的变化。
探索性目的：评估SCG102静脉输注前后外周血 SCG102 浓度的变化；评估SCG102静脉输注前后细胞因子的变化；评估SCG102静脉输注前后免疫特征的变化。
二、适应症：乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌
原发性肝癌是全球范围内常见的第七大威胁人类健康的恶性肿瘤，致死率高居癌症第3位，其中70%~85%病理类型为肝细胞癌(HCC)，我国70%以上HCC继发于乙型肝炎病毒（HBV）感染。
HBV通过直接和间接2种方式导致HCC发生。直接作用是指HBV编码的病毒蛋白对肝细胞的直接诱导致癌作用，如：HBx、前-S/S蛋白可调节细胞增生控制基因，并使得细胞对致癌因素更为敏感；过度积聚的表面抗原大蛋白或变异中蛋白可激活某些靶蛋白，诱导肝细胞转化。这些HBV蛋白对宿主细胞的直接干预可导致HCC形成。间接作用是指HBV诱导宿主特异性免疫反应，通过炎症-坏死-再生环节，借由氧化应激导致肝脏微环境的变化，经过肝硬化环节导致HCC的发生；整合如宿主基因组的HBV基因片段可能诱导某些癌基因/抑癌基因的异常表达，导致肝细胞异常分化与增殖。在HBV导致HCC过程中，一些共病因子如酒精、糖尿病/胰岛素抵抗等因素加速HCC的形成。
三、纳排标准

年龄	18 周岁≤年龄≤70 周岁
性别	男女均可
入选标准	1.经病理组织学或者细胞学检查确诊的中晚期肝细胞癌（HCC）患者，不适合手术或局部治疗且既往曾接受至少一种规范系统性治疗后发生进展或不耐受（系统性治疗包括但不局限于全身用化疗、分子靶向、免疫检查点抑制剂等治疗），或无力承担或拒绝标准治疗的患者； 2.基因型筛选须符合： HLA-A*02:01、02:02、02:03、02:04、02:07、02:09 或 02:16； 3.巴塞罗那分期（BCLC）B（适合肝动脉化疗栓塞术（TACE）的患者除外）/C 级； 4.Child-Pugh A 级和 B 级（评分≤7）； 5.血清 HBeAg 阴性且 HBsAg 检测呈阳性（或者肿瘤组织显示HBsAg 阳性），HBV-DNA≤1×103IU/mL； 6.至少有一个可测量靶病灶（参考 mRECIST 和 iRECIST 评估标准； 7.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0-1； 8.预计生存期＞3 个月； 9.器官功能良好，定义如下： Ÿ凝血功能良好，国际标准化比值（INR）≤2，凝血酶原时间延长≤4 s； 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤5 倍正常值上限； Ÿ总胆红素≤2 倍正常值上限； Ÿ肌酐清除率≥40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）； Ÿ血红蛋白≥9.0 g/dL（90g/L）； Ÿ中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L； 淋巴细胞绝对值计数≥0.4×109/L； 血小板计数≥80×109/L； 白蛋白>3.0g/dL（30g/L）； 10.在研究相关程序开始之前，经解释研究内容后，自愿参与且能签署知情同意书； 11.具有生育能力且有性行为的受试者及伴侣必须愿意在治疗期间和最后一次细胞回输后 12 个月（12m）内使用一种可接受的有效避孕方法，如双屏障避孕法； 12.有生育能力的女性在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性，并愿意在研究期间进行额外的妊娠检查。无生育能力定义为绝经妇女（至少停经 1 年）或双侧输卵管结扎、双侧卵巢切除或子宫全切的女性； 13.愿意且能够遵从全部的研究流程。
排除标准	1.既往5年内或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤，原位宫颈癌、皮肤基底细胞癌等被视为可临床治愈的原位癌除外； 2.癌栓侵犯肠系膜静脉/下腔静脉或研究者判断难以控制的门脉主干癌栓； 3.中枢神经系统转移或有临床意义的中枢神经系统疾病； 4.目前存在肝性脑病； 5.目前存在重度腹水（需要定期抽腹水）； 6.既往化疗后有重症感染或化疗后骨髓造血恢复显著延迟（例如超过 30 天的 CTCAE≥3 级的骨髓抑制）； 7.在外周血单个核细胞采集前7天内，存在需要静脉全身治疗的活动性感染或不可控感染； 8.受试者患有活动性的自身免疫性疾病，需要采用包括生物制剂在内的免疫抑制剂治疗；或其它基于病理学和临床诊断的显著性持续免疫排斥； 9.有器官移植病史或正等待器官移植（包括肝移植）的患者； 10.缺乏外周静脉或中央静脉通路，或存在妨碍研究样品收集的任何情况； 11.现有证据显示6个月内发生过自发性出血； 12.经研究者判断控制不佳的高血压（控制不佳的高血压定义为：系统药物治疗后未能将静息状态下血压基本控制在≤140/90 mmHg）； 13.其他严重的可能限制受试者参加此试验的疾病（例如控制不良的糖尿病（经过治疗糖化血红蛋白（HbA1c）＞8%）；严重的心功能不全（左心室射血分数（LVEF）<45%）；目前存在需要治疗的心脏病或近6个月内出现心肌梗塞或不稳定型心律失常或不稳定性心绞痛、肺栓塞、脑血管意外（包括短暂性脑缺血、脑卒中病史）；慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病、肺功能检查一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值<60%；大便潜血阳性、胃溃疡、6个月内发生过消化道出血的患者； 14.既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆； 15.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）1 或 2 检测结果阳性或已知获得性免疫缺乏综合征（AIDS）的病史；梅毒螺旋体抗体阳性或巨细胞病毒（CMV）DNA 检测阳性或EB病毒（EBV）DNA检测阳性，或人类嗜T细胞病毒（HTLV）抗体阳性； 16.丙肝病毒（HCV）-RNA 检测阳性或甲肝病毒（HAV）IgM 或IgG 抗体阳性；或现有证据显示目前患有丁肝（HDV）或戊肝（HEV）； 17.单采前 2 周内进行过针对研究疾病的治疗，包括但不限于：外科手术治疗、介入治疗、放疗、化疗和免疫治疗； 18.既往应用过任何的细胞疗法，包括但不限于自然杀伤细胞（NK）、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）、树突状细胞（DC）、细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）、干细胞疗法；既往接受过除靶向 HBsAg 外的 CAR-T 疗法； 19.既往接受过IL-2治疗，且发生过达到再次使用禁忌症标准的IL-2相关的不良反应，仅限于使用IL-2辅助扩增的受试者； 20.单采前 1 周内曾经使用过短效骨髓细胞刺激因子（如 G-CSF），一个月内使用过长效骨髓细胞刺激因子； 21.单采前 2 周内接受过全身性类固醇药物或者其他免疫抑制剂的受试者，近期或者目前使用吸入性类固醇者除外； 22.单采前 4 周内，出现其它任何原因引起的重大手术或外科治疗；单采前 2 周内，进行局麻手术（取组织标本除外）； 23.对免疫治疗药物、IL-2（仅限于使用 IL-2 辅助扩增的受试者）及清淋化疗药物过敏； 24.妊娠或哺乳期女性； 25.研究者认为受试者存在不适合参加本临床研究的任何情况。

 
四、研究终点
主要研究终点：安全性评估；DLT；不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率（按照美国国家癌症研究所（NCI）-CTCAE v5.0 版的标准进行评定，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关的神经毒性综合症（ICANS）（2019 年美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）发布的标准）。
次要研究终点：疗效评估：客观缓解率（ORR）；疾病控制率（DCR）；无进展生存期（PFS）：中位 PFS、3 个月、6 个月、1 年PFS 率；达缓解时间（TTR）；给药后的持续缓解时间（DOR）；总生存期（OS）：中位生存期、6 个月、1 年、2 年 OS 率；细胞回输前后血清乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒-脱氧核糖核酸（HBV-DNA）水平变化；细胞回输前后血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）的水平变化；细胞回输前后血清 AFP 水平变化；外周血病毒载体拷贝数（VCN）：峰值（Cmax）、达峰时间（Tmax）、AUC0-28d、AUC0-90d。如果可能，将评估 AUC0-inf和消除半衰期（t1/2）。
探索性终点：外周血 SCG102 浓度：峰值（Cmax）、达峰时间（Tmax）、AUC0-28d、AUC0-90d。如果可能，将评估 AUC0-inf和消除半衰期（t1/2）；血清细胞因子水平的变化（包括但不仅限于铁蛋白、IL- 2/4/6/10、肿瘤坏死因子 α（TNFα）、干扰素-γ（IFN-γ）等）；血液淋巴细胞亚群的变化。
五、患者权益
1.获益：HBV感染发展成肝癌的患者的肝癌细胞基因组中整合有HBsAg基因片段。SCG101通过对HBsAg的识别，杀伤整合有HBsAg基因的肝癌细胞。临床前数据显示SCG102可以同时清除HBV病毒和杀灭肝癌细胞。因此，肿瘤细胞表达HBsAg的肝癌患者，在接受SCG101治疗后， HBV感染以及肿瘤的生长都可能会得到有效的控制，并可能进一步延长生存期。因此，使用本品后您的病情将可能获得改善或延长生存期。同时，本项研究结果未来可能对同类患者的治疗有所帮助和提示。
2.研究费用和补贴：参与本研究，您将会获得由达星悦通（大连）生物科技有限公司为您提供的免费的研究治疗、研究药物（SCG102）以及免费的相关检查，包括实验室检查、12导联心电图、影像学检查等费用。
对由于参加此项研究而产生的交通费用，我们将为您参加的每次访视提供交通补助，每次访视200元人民币，您可以按照您已经完成的访视的总次数领取相应数额的补偿款。临床试验期间受试者到研究中心访视，研究医生可能会要求您来医院检查的次数大于1 次，在这种情况下,我们按照您的实际发生的交通次数给予补偿；对于药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、探索性研究血样采集我们将会按照每次采血150元人民币向您进行营养费补偿（若三者采血点时间一致情况的将按一次采血点计算）。
3.研究赔偿：在研究期间，您将会获得研究医生密切的医学观察，以评估您的健康状况。在研究开展过程中，如发生确因研究药物及研究过程（例如外周血单个核细胞采集淸淋预处理化疗等）造成的对您的伤害，赞助方已为本研究购买了保险，将承担治疗的费用并按中国相关法律法规给予相应的经济补偿，但由医疗事故导致的除外。此外，赞助方不支付与本研究无关的费用。
六、试验机构：
北京协和医院
中国医科大学第一附属医院
复旦大学附属中山医院
沈阳六院
 
来源：董菁,江家骥. HBV相关肝细胞癌防治进展[J].临床肝胆病杂志,2018,34(7):1374-1377.