SKB264 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期试验

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一、临床试验项目名称
SKB264 在局部晚期或转移性实体瘤患者中的Ⅰ-Ⅱ期试验

二、适应症
实体瘤

三、试验介绍

Ⅰ期研究：确定最大耐受剂量（MTD）和/或Ⅱ期推荐剂量（RP2D），RP2D 不高于MTD。
Ⅱ期研究：评估 SKB264 在RP2D 下单药治疗不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的客观缓解率（ORR）[完全缓解（CR）+部分缓解（PR）]。

主要入选标准

1	I期试验 1）自愿签署知情同意书。
2	2）年龄≥18岁，性别不限。
3	3）经组织学确诊的无法根治的局部晚期或转移性上皮来源的恶性肿瘤患者，包括但不限于以下瘤种：①卵巢上皮癌；②胃腺癌；③乳腺癌；④尿路上皮癌，包括膀胱癌；⑤肝细胞癌。⑥非小细胞肺癌；⑦小细胞肺癌；⑧结直肠癌；⑨子宫内膜癌。（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集活检或存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平）
4	4）受试者必须有通过电子计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测的可测量病灶。
5	5）所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。
6	6）中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。
7	7）血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍正常值上限（ULN）可以入组），天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。
8	8）肌酐清除率（CL）≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24h尿液）。
9	9）ECOG（美国东部肿瘤协作组）评分≤1。
10	10）对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法（正确持续使用时，每年失败率<1%）。接受SKB264 治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。非绝经（≥12 个月非治疗性闭经）或未接受过绝育手术的女性必须在给药前7 天内进行血妊娠试验，结果阴性方可入组。如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。
11	11）受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1 级及以下），脱发和白癜风除外。
12	II期试验 1）自愿签署知情同意书。
13	2）年龄≥18岁，性别不限。
14	3）经组织学确诊的无法根治的局部晚期或转移性实体瘤患者，须符合以下类型之一：队列1：三阴性乳腺癌（由中心实验室确认），队列2：尿路上皮癌，队列3：卵巢上皮癌，（注：TROP2评估不会在入组前进行，入组前无需通过免疫组织学或其他方法确认TROP2表达水平，但是申办方要求收集存档肿瘤组织样本来测定TROP2表达水平）
15	4）受试者必须有通过CT或MRI检测的可测量病灶。
16	5）所有经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗的不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤。
17	6）中性粒细胞计数（NEUT）≥ 1.5×10^9/L，血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白浓度≥ 9.0 g/dL。
18	7）血清胆红素≤ 1.5 mg/dL（患有Gilbert 疾病的患者血清胆红素水平≤ 3 倍ULN 可以入组），AST、ALT 和碱性磷酸酶≤ 2.5 倍ULN。对于肝转移患者，ALT 和AST ≤ 5 倍ULN，肝和/或骨转移患者，碱性磷酸酶≤ 5 倍ULN。
19	8）肌酐清除率≥ 50 ml/min（由Cockcroft-Gault 、Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 或 Modification of Diet in Renal Disease formulas 计算）（非必须但可以采集24 h 尿液）。
20	9）ECOG评分≤1。
21	10）对于育龄期女性受试者和伴侣具有生育潜力的男性受试者，在研究治疗期间，患者和/或伴侣须同意使用高效避孕方法（正确持续使用时，每年失败率< 1%）。接受SKB264 治疗的女性和男性受试者同意在最后一次给药后7个月内持续避孕。避孕方法包括联合激素（包含雌激素和孕激素）避孕、抑制排卵的单一孕激素避孕联合另外一种屏障避孕方法（一般包含杀精剂）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、伴侣双侧输卵管阻塞或输精管切除术（在整个研究期间只有这一个伴侣）以及性节制。由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。该规定对伴侣有生育潜力的男性受试者同样适用，男性受试者必须使用安全套。？非绝经（≥12 个月非治疗性闭经）或未接受过绝育手术的女性必须在给药前7 天内进行血妊娠试验，结果阴性方可入组。？如女性接受过输卵管结扎术或子宫切除术，则无需避孕。
22	11）受试者必须从先前治疗导致的所有急性毒性中恢复（恢复至1级及以下），脱发和白癜风除外。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	I期试验 1）需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）1）分级为3 级或4 级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6 个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。
2	2）伴有症状或在研究治疗首次给药前1个月内接受过放疗或手术治疗的脑转移者。
3	3）日常活动需要吸氧。
4	4）≥2级周围神经病变。
5	5）重度干眼症、重度睑板腺疾病（MBG）和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变且在筛选期间对本方案中推荐的眼科管理无反应。
6	6）研究治疗首次给药前4 周或前期使用药物的5 个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。
7	7）研究治疗首次给药前4 周或5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。
8	8）研究治疗首次给药前4 周内进行过大型手术。
9	9）活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。因接种过乙肝疫苗而导致乙肝病毒检测阳性的患者，如乙肝表面抗原（HBsAg）阴性、抗乙肝核心蛋白阴性和乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性的患者可纳入。
10	10) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性或有HIV 病史。
11	11) 无法控制的高血压或糖尿病。
12	12) 在研究之前14 天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。
13	13）妊娠期或者哺乳期妇女。
14	14) 超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示左心室射血分数（LVEF）<45%。
15	15) 基线测量，QTc 间期> 480 ms。
16	16) 需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1 次。
17	17) 症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。
18	18) 6 个月内新诊断出的需要治疗显著的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血栓患者允许纳入）。
19	II期试验 1）接受本研究Ⅰ期研究治疗的受试者。
20	2) 需要治疗的严重或无法控制的心脏疾病，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为3 级或4 级的充血性心力衰竭，药物无法控制的不稳定型心绞痛，入选前6 个月内有心肌梗死史，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）。
21	3) 伴有症状或在研究治疗首次给药前1 个月内接受过放疗或手术治疗的脑转移者。
22	4) 日常活动需要吸氧。
23	5) ≥2 级周围神经病变。
24	6) 重度干眼症、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎、导致受试者角膜无法治愈或治愈延迟的角膜病变、黄斑病变且在筛选期间对本方案中推荐的眼科管理无反应。
25	7) 研究治疗首次给药前4 周或前期使用药物的5 个半衰期内（以较短者为准）接受过任何化疗、激素治疗、放疗、免疫治疗或生物治疗等。
26	8) 研究治疗首次给药前4 周或5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他临床研究治疗。
27	9) 研究治疗首次给药前4 周内进行过大型手术。
28	10) 活动性肝病，包括病毒性或其他肝炎，及当前或既往有酗酒史者，肝硬化者。因接种过乙肝疫苗而导致乙肝病毒检测阳性的患者，如HBsAg 阴性、抗乙肝核心蛋白阴性和乙肝表面抗体（anti-HBs）阳性的患者可纳入。
29	11) 已知人免疫缺陷病毒（HIV）阳性或有HIV 病史。
30	12) 无法控制的高血压或糖尿病。
31	13) 在研究之前14 天内和研究期间需要使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂者（本研究中不允许使用CYP3A4 的强抑制剂或诱导剂，附录Ⅲ列出了CYP3A4 强抑制剂或诱导剂的代表性药物）。
32	14) 妊娠期或者哺乳期妇女。
33	15) ECHO 或MUGA 扫描显示LVEF<45%。
34	16) 基线测量，QTc 间期> 480 ms。
35	17) 需腹腔穿刺术取腹水频率每周≥1 次。
36	18) 症状性胸腔积液（小于90%氧饱和度）。
37	19) 6 个月内新诊断出的需要治疗的血栓栓塞事件（控制稳定的下肢深静脉血栓患者允许纳入）。

研究中心	主要研究者
上海市东方医院	李进

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	李进	中国	上海市	上海市
2	Georgetown University Medical Center	Pohlmann, Paula	美国	Washington D.C.	Washington D.C.
3	START South Texas Accelerated Research	Sharma, Manish	美国	Texas	San Antonio
4	Providence Cancer Center	Sanborn, Rachel	美国	Oregon	Portland
5	Mary Crowley Cancer Research Centers (MCCRC)	Barve, Minal	美国	Texas	Dallas
6	The University of Oklahoma Health Sciences	Ulahannan, Susanna	美国	Oklahoma	Oklahoma City
7	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Rodon Ahnert, Jordi	美国	Texas	Houston
8	Beth Israel Deaconess Medical Center	Bullock, Andrea	美国	Massachusetts	Boston
9	SCRI Florida Cancer Specialists South	Wang, Judy	美国	Florida	Fort Myers
10	Virginia Cancer Specialists (Leesburg) - USOR	Spira, Alexander	美国	Virginia	Leesburg
11	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
12	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
13	徐州市中心医院	王翔	中国	江苏省	徐州市
14	中国人民解放军总医院	赵卫红	中国	北京市	北京市
15	中山大学孙逸仙纪念医院	汪颖	中国	广东省	广州市

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