CS1001联合甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期实体瘤受试者的I/II期临床研究

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一、临床试验项目名称
CS1001联合甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期实体瘤受试者的I/II期临床研究

二、适应症
晚期实体瘤

三、试验介绍

主要目的
I期
评估静脉输注CS1001联合口服多纳非尼在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性；确定CS1001联合多纳非尼治疗的II期推荐剂量。
Ⅱ期
评估CS1001联合多纳非尼治疗晚期肝细胞癌（HCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、子宫内膜癌患者的有效性。

1	对本研究已充分了解并自愿签署ICF；
2	年龄在18至75周岁（含界值），性别不限；
3	晚期实体瘤受试者，其中：I期研究：经组织学或细胞学确认的不适合手术切除的，或标准治疗失败或不耐受，或没有标准治疗的晚期实体肿瘤受试者。包括但不限于肝细胞癌（HCC）、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌。II期研究：队列A：按照《《原发性肝癌诊疗规范》（卫生部2017年版）》临床诊断或经病理组织/细胞学确诊的肝细胞癌患者，有至少一个可测量病灶、不可手术或转移性肝细胞癌。既往未接受过系统治疗（全身化疗、分子靶向治疗或肿瘤免疫治疗）的肝细胞患者。发生疾病进展、复发或转移的时间与末次治疗时间间隔至少6个月。队列B：经病理组织学或者细胞学诊断的晚期转移性或复发性HNSCC受试者，既往已接受过一线系统治疗不耐受或发生疾病进展的HNSCC受试者。队列C：经病理组织学诊断的晚期转移性或复发性子宫内膜癌患者，既往已接受过一线系统治疗不耐受或发生疾病进展的子宫内膜癌受试者。
4	针对HCC受试者，需在研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级为A级与较好的B级（≤7分）；
5	针对HCC受试者，巴塞罗那肝癌分期系统C期；或不适合接受局部治疗（locoregional therapy）的BCLC B期也可入组；
6	至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）；
7	参加II期研究的HNSCC和子宫内膜癌受试者，须提供肿瘤组织样本。必须提供上述标本的相关病理学报告；
8	东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分；
9	预期生存期≥ 3月；
10	入组前7天内实验室检查值必须符合以下标准（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：a)血常规：中性粒细胞≥ 1.5 × 109/L；血小板≥ 90 × 109/L（HCC受试者的血小板≥ 75 × 109/L即可）；血红蛋白≥ 90g/L。肾功能：血肌酐≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）且肌酐清除率≥ 50 mL/min；c)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN，总胆红素≤1.5xULN，白蛋白≥28 g/L（仅限于HCC适应症）；伴有肝转移的受试者或者HCC受试者，则ALT和AST ≤ 5 × ULN。 d)凝血功能：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）和国际标准化比率（international normalized ratio， INR）≤1.5× ULN。 e)尿常规/24小时尿蛋白：尿蛋白定性 < 2 ；如连续2次尿蛋白检查及以上或者医生判断结果异常并且有临床意义，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 < 1g，则允许入组。
11	心脏功能：左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）≥50%；
12	非HCC患者：慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。筛选期乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者，须再进一步通过乙型肝炎病毒（HBV）DNA定量检测（不得高于2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL）和HCV RNA检测（不得超过测定法的检测下限），在排除了需接受治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染之后，方可入组试验。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝（DNA定量检测不得高于2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL）和已治愈的丙肝受试者可以入组； HCC患者：HBsAg（）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）（）的受试者满足以下条件也允许入组：入组时必须HBV DNA ＜2000 IU/mL或104拷贝/mL，若高于该标准，则首先接受抗病毒治疗，要求下降至正常范围至少2周，且必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗。对于过去已经接受过乙肝抗病毒治疗、且入组时HBV DNA在正常范围的受试者，必须在研究期间全程继续接受抗病毒治疗。HCV RNA阳性者若肝功能正常也可入组本研究，但必须接受已获得批准的抗HCV 标准治疗。
13	入组前7天内，有生育能力的女性受试者必须确认血清妊娠试验为阴性；
14	有生育能力的受试者愿意在研究药物使用期间以及最后一次给药后180天内采用有效避孕措施。

1	有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病史（自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或降低、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入；
2	有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除的受试者；必须使用咀嚼、掰开、压碎、打开或其他改变制剂的方法才能吞咽口服药（胶囊和片剂）者；
3	存在未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁），需留置导管者；
4	之前抗癌治疗的毒性反应尚未恢复至1级（脱发除外）或尚未从之前的手术中完全恢复，首次研究用药前4周内进行过或有计划后期进行中大型外科手术（穿刺活检或静脉置管除外）；
5	有活动性出血或凝血功能异常［凝血酶原时间（PT）> 16 s、活化部分凝血酶时间（aPTT）> 43 s、凝血酶时间（TT）> 21 s、国际标准比率（INR）> 1.5］，或具有出血倾向，或正在接受溶栓或抗凝治疗，或半年内有消化道出血，或连续2次粪便隐血实验阳性；
6	同时服用可能延长QTc和/或Tdp的药物或影响药物代谢的药物（CYP3A4强抑制剂/强诱导剂）；
7	既往接受过多纳非尼治疗，或任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体；
8	有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
9	已知对任何单克隆抗体或研究药物组分过敏者；
10	既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的受试者；
11	任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（> CTCAE v5.0，2级）、无法控制的糖尿病、患有高血压且经两种或以上药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压< 140 mmHg，舒张压< 90 mmHg）、2级或以上周围神经病变（CTCAE v5.0）、充血性心力衰竭、严重心律失常[男性QTcF间期≥450 ms、女性QTcF间期≥470 ms（以Fridericia公式计算）]、6个月内发生过动静脉血栓事件、有临床显著意义且经治疗不可控制的甲状腺功能异常等；
12	首次给药前2年内患有其它恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌及根治术后的乳腺导管原位癌除外）；
13	筛选期和影像学评估前，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的中枢神经系统（CNS）转移灶；
14	严重的胃底/食管壁静脉曲张且需要进行介入治疗的受试者；
15	人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；
16	同时感染乙肝病毒与丙肝病毒者；
17	哺乳期女性。若愿意停止哺乳也可入组本研究；
18	首次给药前7天内服用过有抗肿瘤适应症的中成药或现代中药制剂；
19	受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（且剂量> 10 mg/天泼尼松或其他等效应激素），并在入组前2周内仍在继续使用的，除以下情况外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；
20	患有活动性肺结核（TB）的受试者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗；
21	首次给药前28天周内接种过任何活疫苗；
22	首次给药前28天内参加了任何药物或医疗器械临床试验者（即距离末次临床试验用药/器械治疗28天内）；
23	已知有精神类药物滥用，酗酒或吸毒史；
24	经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况。

研究中心	主要研究者
上海市东方医院	郭晔

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
2	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
3	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
4	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市

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