评估补体抑制剂CROVALIMAB对阵发性夜间血红蛋白尿患者有效性、安全性、药代动力学和药效学的研究

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一、临床试验项目名称
评估补体抑制剂CROVALIMAB对阵发性夜间血红蛋白尿患者有效性、安全性、药代动力学和药效学的研究

二、适应症
阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）

三、试验介绍

1.主要有效性目的
本研究的主要有效性目的是基于以下终点，根据共同主要终点“溶血控制”的超过阈值和共同主要终点“输血避免（TA）”的患者内优效性评估，评价crovalimab的有效性：
● 从第5周至第25周，实现溶血控制（由乳酸脱氢酶（LDH）≤1.5×正常上限（ULN）衡量）的患者的比例（由中心实验室所测量）
● 从基线至第25周（治疗24周后）实现TA的患者的比例，以及筛选前24周内TA患者的比例。
TA定义为按照研究方案中的指南所规定，无需输注浓缩红细胞（pRBC）且无需输血的患者。
2.安全性目的:
本项研究的安全性目的是基于以下终点评价crovalimab的总体安全性：
● 不良事件的发生率和严重程度，其中根据美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE）第5版确定严重程度
● 目标生命体征相对基线的变化
● 目标临床实验室检查结果相对于基线的变化
● 注射部位各种反应、输液相关反应、超敏反应和感染（包括流行性脑脊髓膜炎）的发生率和严重程度
● 导致停用研究药物的不良事件的发生率

1	签署知情同意书（ICF）
2	如患者年龄以及个体研究中心和国家的标准所确定，在适当的情况下签署同意书
3	签署ICF或同意书时年龄≥12岁
4	筛选时体重≥40 kg
5	愿意且能够遵循所有研究访视和程序
6	筛选前6个月内经证明的PNH诊断，由经使用高灵敏度流式细胞术进行的WBC评价伴粒细胞或单核细胞克隆大小≥10%确认
7	筛选时LDH水平≥2×ULN（根据中心评估）
8	筛选前12个月内至少输血4次
9	筛选前3个月内存在以下一种或以上与PNH相关的体征或症状：疲乏、血红蛋白尿、腹痛、呼吸短促（呼吸困难）、贫血（血红蛋白<10 g/dL）、重大不良血管事件（包括血栓形成）史、吞咽困难或勃起功能障碍，或者由PNH引起的pRBC输注史
10	在研究治疗（第1天）开始前<3年内或首次给药后7天内，根据补体缺乏患者的最新当地指南或标准治疗（如适用），接种针对脑膜炎奈瑟氏球菌的疫苗。
11	根据国家疫苗接种推荐，接种针对乙型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的疫苗
12	对于接受其他疗法（例如，免疫抑制剂、皮质类固醇、铁补充剂、抗凝剂、红细胞刺激剂）的患者：在筛选前≥28天直至首次给药，患者接受稳定剂量给药
13	对于已知HIV感染的患者，如果筛选时其CD4计数>200个细胞/μL且满足所有其他标准，则可入组研究。
14	合适的肝功能
15	合适的肾功能
16	对于具有生育能力的女性：同意禁欲（禁止与男性伴侣性交）或使用如下规定的避孕方法：女性必须在治疗期间以及crovalimab末次给药后6个月内保持禁欲或者采用年失败率<1%的避孕措施。视处于以下状态的女性为具有生育能力：已月经来潮、尚未达到绝经后状态（连续≥12个月闭经，除绝经外无明确原因）、没有因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，苗勒管发育不全）造成永久不育。可调整具有生育能力的定义，以符合当地指南或法规。年失败率<1%的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放宫内节育器和宫内铜节育器。应相对于临床的试验持续时间以及患者的偏好和日常生活方式来评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历避孕法、排卵期避孕法、基础体温避孕法或排卵后避孕法）和体外射精均是不可接受的避孕方法。

1	当前正在接受或既往曾接受过某种补休抑制剂治疗
2	筛选时血小板计数<30000/mm3
3	筛选时中性粒细胞绝对计数<500/μL
4	异基因骨髓移植史
5	筛选前6个月内直至首次给药，有脑膜炎奈瑟氏球菌感染史
6	已知或疑似免疫缺陷（例如，频繁复发性感染病史）
7	已知或疑似遗传性补体缺乏
8	筛选前28天内直至首次给药，存在需要住院或IV抗生素治疗的感染，或筛选前14天内直至首次给药，存在需要口服抗生素治疗的感染
9	首次给药前14天内出现活动性全身性细菌、病毒或真菌感染
10	首次给药前7天内存在发热（≥38°C）
11	筛选前<6个月内接受过脾切除术
12	首次给药前1个月内免疫接种过某种减毒活疫苗
13	筛选前5年内直至首次给药，有恶性肿瘤病史，但以下情况除外：接受过出于治愈目的的治疗、且在首次药物给药前>5年内未接受治疗、且处于缓解状态的任何恶性肿瘤患者为合格患者。患有在首次药物给药前任何时间接受过根治性治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌或者宫颈原位癌且无复发证据的患者符合条件。在首次药物给药前任何时间不需要治疗的低级别、早期前列腺癌（Gleason评分为6分或以下，1或2期）患者为合格患者
14	对crovalimab所含任何成分有超敏反应、过敏反应或速发过敏反应史，包括对人、人源化或鼠单克隆抗体的超敏反应或对产品任何成分的已知超敏反应。
15	处于妊娠期或哺乳期，或打算在研究期间或研究治疗末次给药后6个月内怀孕具有生育能力的女性必须在启用研究药物之前28天内血清妊娠试验结果为阴性。
16	在筛选前28天内或试验用药品的5个半衰期内（以时间较长者为准），参与其他使用试验用药品开展的干预性治疗研究或使用任何实验性治疗
17	根据研究者的判断，在筛选前12个月内存在物质滥用
18	存在可能干扰研究开展、可能额外增加患者的风险，或者研究者认为可能会妨碍患者安全参与和完成本研究的伴随疾病、治疗、操作或手术或者临床实验室检查异常

研究中心	主要研究者
天津医科大学总医院	付蓉

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津医科大学总医院	付蓉	中国	天津市	天津市
2	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	长春市
3	四川大学华西医院	何川	中国	四川省	成都市
4	中国医学科学院血液学研究所/血液病医院	张凤奎	中国	天津市	天津市
5	华中科技大学同济医学院附属协和医院	夏凌辉	中国	湖北省	武汉市
6	广东省人民医院	翁建宇	中国	广东省	广州市
7	北京大学人民医院	贾晋松	中国	北京市	北京市

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