tepotinib联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药的MET扩增的晚期非小细胞肺癌

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一、临床试验项目名称
tepotinib联合奥希替尼治疗EGFR TKI耐药的MET扩增的晚期非小细胞肺癌

二、适应症
耐药的MET扩增、晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC)

三、试验介绍

这是一项单组、开放性、II期研究，目的是评估间质上皮转化因子（MET）抑制剂tepotinib联合第3代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂奥希替尼（泰瑞沙®）在肿瘤携带EGFR激活突变且在先前的第1代、第2代或第3代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后由于MET扩增而复发的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学特征。

研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

研究中心	主要研究者
广东省人民医院	吴一龙

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	吴一龙	中国	广东省	广州市
2	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
3	福建省肿瘤医院	黄诚	中国	福建省	福州市
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
6	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京市	北京市
7	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
8	辽宁省肿瘤医院	马锐	中国	辽宁省	沈阳市
9	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
10	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
11	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
12	新疆医科大学附属肿瘤医院	韩志刚	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
13	四川大学华西医院	周清华	中国	四川省	成都市
14	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
15	吉林大学第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
16	Groupe Hospitalier Sud - Hopital Haut-Lévêque	Remi, Veillon	法国	Gironde	Pessac
17	Hopital Larrey	Julien, Mazieres	法国	Haute Garonne	Toulouse
18	Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil	Christos, Chouaid	法国	Val de Marne	Creteil Cedex
19	National Cancer Institute / Institut Kanser Negara	Suhana, Yusak	马来西亚	Kuala Lumpur	Putrajaya
20	Hamamatsu University School of Medicine, University Hospital	Masato, Karayama	日本	Shizuoka-Ken	Hamamatsu-shi
21	Osaka City General Hospital	Haruko, Daga	日本	Osaka-Fu	Osaka-shi
22	NHO Yamaguchi - Ube Medical Center	Kenichi, Chikamori	日本	Yamaguchi-Ken	Ube-shi
23	Niigata Cancer Center Hospital	Hiroshi, Tanaka	日本	Niigata-Ken	Niigata-shi
24	Kindai University Hospital	Masayuki, Takeda	日本	Osaka-Fu	Osakasayama-shi
25	Istanbul University Cerrahpasa - Cerrahpasa Medical Faculty	Mustafa, Ozguroglu	土耳其	Not Applicable	Istanbul
26	Trakya University Medical Faculty	Irfan, Cicin	土耳其	Not Applicable	Edirne
27	Ankara Yildirim Beyazit Uni. Med. Fac.Ankara City Hospital	Mehmet Ali Nahit, Sendur	土耳其	Not Applicable	Ankara
28	Gazi University Medical Faculty	Ozan, Yazici	土耳其	Not Applicable	Ankara
29	Baskent University Adana Application and Research Center	Ahmet, Sezer	土耳其	Not Applicable	Adana
30	UZ Leuven	Christophe, Dooms	比利时	Not Applicable	Pellenberg
31	Pavlov First Saint Petersburg State Medical University	Sergey, Orlov	俄罗斯	Not Applicable	St. Petersburg
32	K Hospital	Kien, Do	越南	Not Applicable	Hanoi
33	VitaMed LLC	Elena, Poddubskaya	俄罗斯	Not Applicable	Moscow
34	FBI Scientific Research Institute of Oncology n. a. N. N. Petrov	Artem, Poltoratsky	俄罗斯	Not Applicable	Saint-Petersburg
35	Kanagawa Cancer Center	Terufumi, Kato	日本	Not Applicable	Yokohama-shi
36	Saitama Cancer Center	Hiroshi, Sakai	日本	Not Applicable	Kitaadachi-gun
37	NHO Shikoku Cancer Center	Toshiyuki, Kozuki	日本	Not Applicable	Matsuyama-shi
38	Nagoya University Hospital	Masahiro, Morise	日本	Not Applicable	Nagoya-shi
39	Kurume University Hospital	Takaaki, Tokito	日本	Not Applicable	Kurume-shi
40	Tan Tock Seng Hospital	Alex.Yuang.Chi, Chang	新加坡	Not Applicable	Singapore
41	HCMC Oncology Hospital	Khoi, Nguyen	越南	Not Applicable	Ho Chi Minh city
42	Seoul National University Bundang Hospital	Jong-Seok, Lee	韩国	Gyeonggi-do	Seongnam-si
43	Hospital Tengku Ampuan Afzan	Soon Hin, How	马来西亚	Pahang	Kuantan
44	Hospital Kuala Lumpur	Ibtisam, Muhamad Nor	马来西亚	Kuala Lumpur	Kuala Lumpur
45	Hospital Pulau Pinang	Irfhan Ali, Hyder Ali	马来西亚	Pulau Pinang	Pulau Pinang
46	Hospital Raja Perempuan Zainab II	Azza, Omar	马来西亚	Kelantan	Kota Bahru
47	National Taiwan University Hospital	Chih-Hsin, Yang	中国台湾	Not Applicable	Taipei
48	Taichung Veterans General Hospital	Gee-Chen, Chang	中国台湾	Not Applicable	Taichung
49	Hopital Albert Calmette - CHU Lille	Alexis, Cortot	法国	Nord	Lille Cedex
50	Hospital Universitari Vall d'Hebron	Enriqueta, Felip Font	西班牙	Barcelona	Barcelona
51	ICO l'Hospitalet - Hospital Duran i Reynals	Ernest, Nadal Alforja	西班牙	Barcelona	L'Hospitalet de Llobregat
52	Hospital Universitario HM Madrid Sanchinarro	Javier, De Castro	西班牙	Madrid	Madrid
53	Universitaetsmedizin Goettingen	Tobias, Overbeck	德国	Niedersachsen	Goettingen
54	Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus TU Dresden	Martin, Wermke	德国	Sachsen	Dresden
55	Thoraxklinik-Heidelberg gGmbH	Michael, Thomas	德国	Baden Wuerttemberg	Heidelberg
56	St. Louis Cancer Care, LLP	Juan Daniel, Cuevas	美国	Missouri	Bridgeton
57	UC Health, LLC.	John, Morris	美国	Ohio	Cincinnati
58	The Chinese University of Hong Kong	Herbert Ho Fung, Loong	中国香港	Not Applicable	Shatin
59	The University of Hong Kong	Victor Ho Fun, Lee	中国香港	Not Applicable	Hong Kong
60	Pius-Hospital Oldenburg	Frank, Griesinger	德国	Niedersachsen	Oldenburg
61	Evangelisches Krankenhaus Hamm gGmbH	Thomas, Wehler	德国	Nordrhein Westfalen	Hamm
62	Asklepios Fachkliniken Muenchen-Gauting	Niels, Reinmuth	德国	Bayern	Gauting
63	Compassionate Care Research Group Inc	Haresh, Jhangiani	美国	California	Fountain Valley
64	Siriraj Hospital	Pongwut, Danchaivijitr	泰国	Bangkok	Bangkoknoi
65	Universitaetsklinikum Koeln	Sebastian, Michels	德国	Nordrhein Westfalen	Koeln
66	AZ Delta	Ingel, Demedts	比利时	Not Applicable	Roeselare
67	The University of Hong Kong	James Chung Man, Ho	中国香港	Not Applicable	Hong Kong
68	UZA	Jo, Raskin	比利时	Not Applicable	Edegem
69	Cliniques Universitaires Saint-Luc	Thierry, Pieters	比利时	Not Applicable	Bruxelles
70	Asan Medical Center	Sang-We, Kim	韩国	Not Applicable	Seoul
71	Samsung Medical Center	Keunchil, Park	韩国	Not Applicable	Seoul
72	Seoul National University Hospital	Tae Min, Kim	韩国	Not Applicable	Seoul
73	Chonnam National University Hwasun Hospital	Young-Chul, Kim	韩国	Jeollanam-do	Hwasun-gun
74	National Cancer Center	Ji-Youn, Han	韩国	Gyeonggi-do	Goyang-si
75	Pham Ngoc Thach Hospital	Duy, Nguyen	越南	Not Applicable	Ho Chi Minh City
76	Bach Mai Hospital	Cam, Phuong	越南	Not Applicable	Hanoi
77	National Lungs Hospital	Nhung, Nguyen	越南	Not Applicable	Hanoi
78	Maharat Nakorn Chiang Mai Hospital	Thatthan, Suksombooncharoen	泰国	Chiang Mai	Muang
79	King Chulalongkorn Memorial Hospital	Virote, Sriuranpong	泰国	Bangkok	Pathumwan
80	Songklanagarind Hospital	Sarayut, Geater	泰国	Songkhla	Hat Yai
81	University of Chicago Medical Center	Christine, Bestvina	美国	Illinois	Chicago
82	Tennessee Oncology - Skyline Satellite	Melissa, Johnson	美国	Tennessee	Nashville
83	University of Texas MD Anderson Cancer Center	Xiuning, Le	美国	Texas	Houston
84	Tri-Service General Hospital	Chih-Feng, Chian	中国台湾	Not Applicable	Taipei
85	The Catholic University of Korea, Seoul St. Mary’s Hospital	Jin-Hyoung, Kang	韩国	Not Applicable	Seoul
86	The Netherlands Cancer Institute	Egbert, Smit	荷兰	Not Applicable	Amsterdam
87	Maastricht University Medical Center	Lizza, Hendriks	荷兰	Not Applicable	Maastricht
88	Universitair Medisch Centrum Groningen	Anthonie, van der Wekken	荷兰	Not Applicable	Groningen
89	National Cancer Centre Singapore	Daniel, Tan	新加坡	Not Applicable	Singapore
90	Taipei Veterans General Hospital	Yuh-Min, Chen	中国台湾	Not Applicable	Taipei
91	China Medical University Hospital	Te-Chun, Hsia	中国台湾	Not Applicable	Taichung
92	Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital	Chin-Chou, Wang	中国台湾	Not Applicable	Kaohsiung
93	CHU Limoges - H？pital Dupuytren	Alain, Vergnenegre	法国	Haute Vienne	Limoges
94	Hospital Universitari Dexeus	Santiago, Viteri Ramirez	西班牙	Barcelona	Barcelona
95	Hospital Universitario Virgen Macarena	David, Vicente Baz	西班牙	Sevilla	Sevilla
96	University Malaya Medical Centre	Chong Kin, Liam	马来西亚	Kuala Lumpur	Kuala Lumpur
97	Beacon Hospital Sdn Bhd	Azura Rozila, Ahmad	马来西亚	Selangor	Selangor
98	Sarawak General Hospital	Pei Jye, Voon	马来西亚	Sarawak	Kuching
99	北京医院	李琳	中国	北京市	北京市
100	首都医科大学附属北京胸科医院	刘喆	中国	北京市	北京市
101	复旦大学附属肿瘤医院	王佳蕾	中国	上海市	上海市
102	华中科技大学同济医学院附属协和医院	伍钢	中国	湖北省	武汉市

1	脊髓压迫或脑转移，除非在研究干预开始前至少2周内无症状、稳定或不需要类固醇治疗。治疗脑转移的既往放疗或手术如立体定向放射外科手术/伽玛刀必须在开始治疗前≥2周完成，所有其他治疗必须在开始治疗前≥4周完成。
2	根据NCI-CTCAE第5版，先前抗癌治疗产生的任何2级或以上未消退毒性，脱发除外。
3	在第一次研究干预之前的14天内需要输血。
4	作为唯一可测量病灶的脑转移受试者
5	血液系统功能低下： ●血红蛋白< 8.5 g/dL ●中性粒细胞< 1.5 × 109/L ● 血小板< 100 × 109/L。
6	肝脏功能低下： ● 总胆红素> 1.5 × ULN ● AST/ALT/ALP > 3 × ULN ●对于肝转移的受试者： i. 总胆红素> 1.5 × ULN；ii.AST/ALT/ALP > 5 × ULN；iii. 对于存在骨转移的受试者：ALP > 5 × ULN。
7	肾脏功能低下：●通过Cockcroft-Gault公式计算的血清肌酐≥1.5 × ULN或肌酐清除率（CrCl）<30 mL/min证实的肾功能损害（如果计算的CrCl< 50 mL/min，则研究者可能要求通过24小时CrCl进行确认。在这种情况下，应排除24小时CrCl < 30 mL/min的受试者）。CrCl (mL/min) =
8	ILD或间质性肺炎史，包括需要类固醇治疗的放射性肺炎。
9	心脏功能受损：● 超声心动图定义的左心室射血分数<45%；● 严重心律失常；● 不稳定型心绞痛；● 纽约心脏病协会分级为III级和IV级的心力衰竭；● 研究入组前6个月内的心肌梗死、卒中或短暂性脑缺血发作。
10	筛选时校正的女性QT间期（QTcF）> 470 ms，男性QT间期>450 ms。任何增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，如低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或一级亲属40岁以下不明原因猝死，或已知可延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何合并用药。
11	标准治疗控制不佳的高血压（未稳定至<150/90 mmHg）。
12	存在奥希替尼给药的禁忌症。
13	肝纤维化/肝硬化病史。
14	有NSCLC之外的既往或当前肿瘤病史，但已根治的非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌或已根治且至少5年无疾病证据的其他癌症除外。
15	存在吞咽困难、吸收不良或其他慢性胃肠疾病病史，或可能妨碍依从性和/或受试药品吸收的疾病。
16	研究干预第1天之前的28天内进行过大手术。
17	已知人类免疫缺陷病毒感染阳性。
18	已知对任何研究干预成分存在超敏反应。
19	在入组研究之前未直接接受含有EGFR-TKI的治疗。即，只要不是入组前最近期的治疗，化疗和检查点抑制剂联合/不联合血管内皮生长因子抑制剂的单独或联合治疗是被允许的。
20	既往接受其他靶向HGF/MET途径的药物治疗，如克唑替尼、capmatinib、savolitinib、foretinib、glesatinib、cabozantinib、merestinib、onartuzumab、rilotumumab、emibetuzumab以及ficlatuzumab。
21	受试者当前接受（或在接受第一剂研究干预前至少1周不能停止使用）已知为CYP3A4强效诱导剂的药物或草药补充剂。
22	在随机分组/首次给药前30天内参加另一项干预性临床研究（参加研究药物为第一代、第二代或第三代EGFR-TKI的研究的受试者除外）。
23	药物滥用、活动性感染或其他研究者认为可能会增加参加研究的相关风险的急性或慢性疾病或精神病症或实验室异常。
24	无民事行为能力或限制民事行为能力。
25	主要研究者认为妨碍受试者参加本研究的任何其他原因。

相关临床试验招募信息

常见问题

1	在签署知情同意书时年龄≥18 岁（或根据当地法律和法规已达到成人年龄，如果成人年龄为>18 岁[比如，日本为≥20 岁]）
2	受试者具有以下情况：a）局部晚期或转移性NSCLC组织学（通过组织学或细胞学证实），同时有记录的EGFR受体活化突变，包括T790M状态；b）基线时，根据RECIST 1.1，存在至少1处可通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）准确测量（最长直径 ≥10mm；淋巴结除外，其短轴必须≥15mm）且可准确重复测量的独立经证实病灶（之前没有接受放疗或活检）；c）东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态评分为0或1且最低预期寿命为12周；d）先前EGFR-TKI治疗获得性耐药。受试者必须满足以下两个标准：●既往EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的影像学证据。既往接受2种或2种以上含EGFR-TKI治疗伴/不伴血管内皮生长因子抑制剂的受试者必须有第三代EGFR-TKI（例如奥希替尼治疗）后出现疾病进展的证据。●至少记录到1次既往客观临床获益，定义为部分或完全影像学缓解，或开始既往EGFR-TKI治疗后出现持久疾病稳定（SD）（SD应持续>6个月）；e）接受过至少1线至不超过4线的非根治性的针对晚期或转移性NSCLC的既往治疗；f）在中心检测过程中或基于体外诊断试剂盒的分散过程中，使用申办方确定的具有充分监管状态的经验证分析，通过阳性LBx检测结果确定血浆中的MET扩增。
3	男性或女性：a）女性受试者：处于妊娠期或哺乳期，且至少适用以下条件之一：● 并非育龄期女性（WOCBP）或者 ● 如果为WOCBP，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录3 中描述的年失败率<1%的方法，首选使用者依赖性较低的方法）：○ 首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法：1. 需完成至少一个4 周口服避孕药给药周期，并且已开始月经周期或者 2. 使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少28 天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。以及 ○ 屏障避孕方法，如附录3 所述。● 在干预期间；● 研究干预期后（即末次研究干预给药后），距离末次研究干预给药至少2 个月，并同意在此期间不捐卵（卵子，卵母细胞）进行繁殖。研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。● 首次研究干预给药前28 天内，血清妊娠检测（按当地法规要求）结果为阴性。● 有关研究干预期间和之后的其他妊娠检测要求，参见第8.2.4节。研究者负责审查病史、月经史和近期的性活动，以降低将早期妊娠未检出的女性入选本研究的风险。b）男性受试者：男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少4个月内遵守以下要求：● 不得捐献精子另外：○ 不得与WOCBP 性交；或者 ○ 使用男用避孕套：与当前未怀孕的WOCBP 女性发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录3 中详述的年失败率<1%的方法），因为避孕套可能会破损或渗漏。