阿替利珠单抗联合放化疗治疗局限期非小细胞肺癌的研究

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一、临床试验项目名称
阿替利珠单抗联合放化疗治疗局限期非小细胞肺癌的研究

二、适应症
局限期小细胞肺癌

三、试验介绍

评估放化疗联合阿替利珠单抗治疗局限期SCLC患者的安全性和有效性

主要入选标准

1	签署知情同意书
2	年龄 ≥18 岁的男性或女性
3	ECOG体能状态为0或1
4	组织学或细胞学证实的局限期SCLC[根据美国退伍军人医院肺癌研究协会（VALG）分期系统
5	放化疗（CRT）期间未发生进展的患者（根据RECIST v1.1确定的SD或CR/PR）
6	根据当地临床实践进行的同步或序贯放疗必须在第一次研究治疗前4周内完成。如果使用同步CRT，则可以在第1、2和3周期的第1天开始放疗。如果使用序贯放疗，则应在胸部放疗前进行2个周期的诱导化疗。 –当采用每日两次（BID）的分割方法时，首选3周内给予45Gy（1.5Gy BID）的剂量，则至少间隔6小时，以使得正常组织得到修复。 –如果RT采用每日一次的频率，则应在6-7周内给予更高剂量，即56-64Gy。 –根据AJCC TNM 分期系统第8 版（附录3）确定为I-IIA期（T1-2，N0，M0）、患有医学上无法手术且已针对原发肿瘤进行过立体定向消融放疗（SABR），然后又接受全身性治疗的患者，不允许参加本研究。 –根据AJCC TNM分期系统第8 版（请参阅附录3）疾病初期确定为I-IIA期（T1-2，N0，M0），然后通过系统取样确认为N+的患者，被允许参加本研究。
7	在第1周期化疗之前，患者必须具有RECIST v1.1所定义的可测量疾病
8	满足下述实验室检查结果定义的足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在研究治疗开始前14天内获得： –在未接受粒细胞集落刺激因子治疗的情况下，绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1500个细胞/μL –淋巴细胞计数 ≥ 500/μL –无输血情况下血小板计数≥ 100,000/μL –血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 为达到这一标准，患者可以接受输血 –INR或aPTT≤1.5倍正常上限（ULN）该标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应接受稳定剂量的抗凝剂治疗。 –AST、ALT和碱性磷酸酶≤2.5 x ULN –血清胆红素 ≤ 1.25 ｘ ULN 已知患Gilbert病的患者，如果血清胆红素水平 ≤ 3 ｘ ULN可入组。 –血清肌酐≤1.5 x ULN或肌酐清除率≥15 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算得出）
9	患者必须提交治疗前肿瘤组织样本或细胞学样本。任何可用的肿瘤组织样本均可提交。应在开始研究治疗之前提交组织样本或细胞学样本。
10	对于有生育能力妇女：在治疗期间以及阿替利珠单抗末次给药后至少5个月和化疗（铂类/依托泊苷）后至少6个月，同意保持禁欲（不进行异性性交）或者采取年失败率<1%的避孕措施。 –如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（停经时间连续≥12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则定义为具备生育能力妇女。 –每年失败率＜1%的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、正确使用已确立的抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器。 –根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。对于男性患者：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕措施，同意不捐精子，定义如下： –女伴有生育能力时，男性患者必须在治疗期间和化疗（铂类/依托泊苷）后至少6个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕每年失败率＜1%。男性患者在此期间禁止捐精。 –女伴已怀孕时，男性患者必须在治疗期间和末次化疗（铂类/依托泊苷）给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套以免接触胎儿。 –根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价禁欲可靠性。周期性禁欲（如推算日历法、排卵期法、基础体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法。如果当地的指南或法规有要求，当地认可的可接受的避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。
11	患者必须从既往治疗的所有急性毒性中恢复（即，改善至1级或更佳水平），排除与既往治疗相关的脱发和毒性。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

主要排除标准

1	广泛期SCLC（根据美国退伍军人医院肺癌研究协会（VALG）分期系统）。
2	未控制的胸腔积液或心包积液，需要反复引流（一月一次或更频繁）
3	有证据表明伴有明显不受控制的伴发病，可能影响研究方案依从性，包括严重的肝病（如肝硬化、无法控制的重大癫痫发作或上腔静脉综合征）
4	研究治疗开始前5年内，患有除SCLC以外的恶性肿瘤，转移灶或者死亡风险可忽略的疾病（如预期5年OS＞ 90％）以及预期可以治愈的恶性肿瘤除外（例如得到充分治疗的宫颈原位癌、基底或者鳞状细胞皮肤癌、采用治愈性手术治疗的局限性前列腺癌、采用治愈性手术治疗的原位导管癌）
5	在研究治疗期间或在末次研究治疗给药后，即末次阿替利珠单抗给药后的5个月内和化疗（铂类/依托泊苷）给药的6个月内，妊娠或哺乳或者备孕者。 –有生育能力妇女在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
6	活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等 –接受过甲状腺替代激素治疗的既往自身免疫性甲状腺功能减退症患者可入选本研究。 –正在接受胰岛素给药方案、血糖控制良好的1型糖尿病患者可参与本研究。 –仅出现皮肤病症的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或白癜风伴皮炎患者（例如，将排除银屑病性关节炎患者）允许参与本研究，但需符合以下标准： -皮疹占据的体表面积应小于10% -基线时疾病得到充分控制，并且仅需外用低效类固醇 -过去12个月内基础疾病未出现急性加重（无需补骨脂素 + 紫外线A照射[PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、高效或口服甾体类）
7	未能控制的或症状性高钙血症（离子钙＞1.5 mmol/L，钙＞12 mg/dL或校正后钙＞ULN）
8	有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（即，闭塞性细支气管炎、隐匿性机化性肺炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎，或筛选期胸部CT扫描发现活动性非感染性肺炎证据 –照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。
9	HIV检测结果呈阳性 –所有患者均必须接受HIV检测；HIV检测结果阳性的患者将被排除。
10	携带活动性乙肝（慢性和急性；定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果阳性）或丙型肝炎病毒（HCV）患者 –既往乙型肝炎病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈（定义为乙肝核心抗体阳性[HBcAb]但HbsAg为阴性）的患者可入选本研究。在随机化之前应该获得这些患者的HBV DNA结果。 –HCV抗体检测结果阳性的患者，仅当HCV RNA的PCR检测结果为阴性时，方可入选本研究。
11	活动性肺结核
12	研究治疗开始时发生重度感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症、或重症肺炎
13	重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机化前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛 –已知有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左心室射血分数（LVEF）<50%的患者，必须接受稳定的治疗方案，并按主治医生的意见进行最优化，必要时可咨询心脏病专家。
14	研究治疗开始前28天内接受过大型手术，或预期将在研究期间接受大型手术（以诊断为目的的手术除外）
15	既往进行过同种异体骨髓移植或实体器官移植
16	任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症
17	所罹患的疾病或病症可对其理解、遵循和/或遵守研究程序能力造成干扰的患者
18	在研究治疗开始前28天内接受任何其他治疗性试验药物治疗
19	随机化前4周内接种过减毒活疫苗的患者，或预计将在研究期间需要使用减毒活疫苗的患者 –研究治疗开始前4周内或者治疗期间和阿替利珠单抗末次给药后5个月内，患者不可以接受减毒活流感疫苗（例如FluMist？）。
20	既往接受过CD137激动剂治疗或免疫检查点阻断治疗，抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体。
21	随机化前1周内，接受全身性免疫抑制剂治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺、和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]药物） –已接受急性全身性免疫抑制剂治疗的患者（例如使用皮质类固醇治疗恶心、呕吐或过敏反应的治疗），经与医学监查员讨论，并获得其批准后，可入选本研究。对于这些患者，也将与医学监查员一起确定在随机化之前是否需要进行洗脱，以及洗脱期的时长。 –允许使用吸入皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，使用盐皮质激素（如氟氢可的松）治疗直立性低血压患者，以及使用低剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退。
22	对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏、过敏性或其它超敏反应病史
23	已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品或阿替利珠单抗制剂任何成分具有超敏反应或过敏反应
24	已知对化疗（铂类/依托泊苷）制剂的任何成分过敏或有超敏反应
25	需要透析的严重肾功能障碍或有肾移植指征
26	2级或以上（CTCAE5.0）未解决的毒性作用，包括既往治疗产生的≥2级肺炎

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心	主要研究者
吉林省肿瘤医院	程颖博士

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