IDASANUTLIN与阿糖胞苷和柔红霉素在白血病患者中的安全和有效性

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一、临床试验项目名称
IDASANUTLIN与阿糖胞苷和柔红霉素在白血病患者中的安全和有效性

二、适应症
急性髓系白血病

三、试验介绍

本研究将评估idasanutlin在以下组别中的安全性、有效性和药代动力学：

既往未经治疗的新诊断AML患者在诱导期接受idasanutlin联合阿糖胞苷和柔红霉素（7+3方案）治疗，巩固期接受idasanutlin+阿糖胞苷联合治疗，维持期接受idasanutlin单药治疗。

未经idasanutlin治疗的患者在维持治疗期接受idasanutlin单次给药，这些患者在本研究外接受AML诱导治疗和化疗巩固治疗，且在诱导治疗后MRD阳性缓解。

1	签署知情同意书
2	签署知情同意书时年龄≥18岁
3	东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态≤2
4	肝功能良好，评估标准如下：血清总胆红素≤1.5倍正常范围上限（ULN），除非由溶血、Gilbert综合征或肝脏浸润伴白血病引起（高达3倍ULN）；AST或ALT≤3倍机构ULN（或如果肝脏浸润伴白血病，则≤5倍机构实验室参考范围上限）
5	肾功能良好，评估标准：血清肌酐在参考实验室范围内或肌酐清除率（Cockcroft-Gault公式）≥50 mL/min
6	对于有生育力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献卵子，如下所述：在治疗期间及idasanutlin、阿糖胞苷或柔红霉素末次给药后至少6个月内，女性必须保持禁欲或使用失败率为<1%/年的避孕方法。在此期间，女性不得捐献卵子。若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），则认为该患者有生育能力。可以调整具有生育能力的定义以符合当地指导原则或要求。年避孕失败率<1%的避孕措施包括双侧输卵管结扎、男性绝育和已确立有效性的适当抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器（IUD）以及铜质IUD。应参考临床研究持续时间以及患者喜好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
7	对于男性：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：如果女性伴侣具有生育能力并且未妊娠，未进行手术绝育的男性必须在治疗期间及idasanutlin、阿糖胞苷或柔红霉素末次给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套加另一种避孕方法，两种避孕方法联用必须使失败率<1%/年。男性患者也必须在相同时间段内不进行精子捐献。如果女性伴侣已怀孕，男性必须在治疗期间及idasanutlin、阿糖胞苷或柔红霉素末次给药后至少6个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。应相对于临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历法、排卵期、基础体温或后排卵期避孕方法）和体外射精是不合格的避孕方法。
8	能够理解并自愿签署书面知情同意书，遵守所有研究要求，包括完成患者报告问卷
9	剂量递增和扩增队列的患者必须满足以下入选标准才能参加研究：根据WHO（Arber et al. 2016）既往未经治疗的有记录的/确认的新诊断AML
10	巩固治疗后队列中的患者必须满足以下入选标准才能参加研究：在诱导后缓解的有记录的/确认的AML（根据WHO（Arber et al. 2016）），最后一个化疗巩固周期结束的21天内，但根据当地实验室评估，诱导结束时MRD为阳性（经验证的定量AML特异性MRD评估，>0.1%阈值）

1	有CNS白血病的临床证据
2	开始治疗前存在任何≥2级的非血液学毒性（不包括疲乏、厌食和脱发）。
3	正在接受用于治疗恶性肿瘤的其他非研究药物或市售药物或疗法的治疗，但不包括羟基脲（HU）或6-巯嘌呤（6-MP）。HU和6-MP必须在开始研究治疗前至少24小时停用。
4	治疗相关的AML
5	急性早幼粒细胞白血病
6	其他恶性肿瘤的病史可能会影响对方案的依从性或结果的解读，以下情况除外：根治的宫颈原位癌，预后良好的乳腺导管原位癌，基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，I期黑色素瘤或低级别、早期局部前列腺癌；任何既往经治恶性肿瘤且已达到缓解并在入组前未接受治疗≥2年
7	任何严重和/或不受控制的疾病，或其他可能影响患者参与研究、干扰研究者对患者评价、损害患者完成研究能力的疾病，如下所示：不稳定型心绞痛、症状性或其他不受控制的心律失常（不包括稳定的孤立性房颤）、不受控制的高血压、症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III级和IV级心脏病）、首次研究治疗前≤6个月发生心肌梗死以及研究治疗开始前≤6个月发生脑血管意外不稳定的癫痫症
8	超声心动图（ECHO）或多门电路控制采集（MUGA）扫描显示射血分数≤40%
9	不受控制的非恶性疾病或研究治疗可能影响对其控制，如遗传性凝血紊乱，通过医学治疗控制不佳的胰岛素依赖型糖尿病（如存在酮酸中毒），或影响吸收的活动性胃肠道疾病
10	研究者认为感染在临床上不受控制或在诱发中性粒细胞减少症时对患者造成不可接受的风险，即患有或应该使用抗菌药治疗活动性感染的患者，如下所述：累及内脏的真菌感染（不包括粘膜念珠菌病），接受适当的系统性抗真菌治疗不足2周；给药之前7天内有细菌性感染且培养物呈阳性；对于已确定的感染，接受了少于5天的适当治疗性抗生素治疗的患者；给药之前72小时内发生认为与感染有关的中性粒细胞减少性发热；给药之前1个月内发生需接受治疗的症状性艰难梭菌感染史。在对艰难梭菌治疗产生应答后，大便稠度和频率必须恢复正常。
11	研究治疗开始之前72小时内的发热患者（除AML相关发热外）
12	有活动性或慢性感染性肝炎病史的患者，不包括血清学证实感染清除的患者
13	治疗阶段期间不能中断附录17中指定的以下治疗药物的患者，包括中度至强效CYP2C8诱导剂和抑制剂（包括吉非罗齐，这也是一种UGT1A3抑制剂）、CYP2C8或OATP1B1/3底物或强效CYP3A4诱导剂，这些药物必须在研究药物给药之前7-14天停用
14	治疗阶段期间无法暂时中断口服或肠外抗凝剂/抗血小板药物（如华法林、阿司匹林长期每日治疗[> 325 mg/天]、氯吡格雷、达比加群、阿哌沙班、利伐沙班或皮下[SC]抗凝血剂预防）治疗，这些药物必须在研究药物给药开始之前7天（或5个半衰期）停用
15	具有临床意义肝硬化病史患者（如Child-Pugh B级和C级）
16	髓外AML患者且无证据表明累及全身
17	妊娠或哺乳期患者
18	已知HIV阳性状态史：对于HIV状态不明患者，在不违背当地法律的情况下，需在筛选时进行HIV检查。
19	可能拒绝接受血液制品和/或对血液制品过敏的患者
20	之前使用过MDM2拮抗剂进行治疗
21	存在具有临床意义的QTc延长（使用Fridericia公式校正后的QT间期[QTcF] >480 ms），及有长QT综合征家族史的患者
22	符合以下排除标准的患者将从研究任何部分的剂量递增队列的入组中排除：根据ELN 2017标准存在不良风险的患者
23	符合以下任何排除标准的患者将从研究任何部分的剂量递增队列的入组中排除：开始治疗前有仍持续存在的任何≥2级血液不良事件；既往进行过HSCT
24	符合以下任何排除标准的患者将在剂量递增阶段和扩展阶段低危/中危队列中排除：继发性AML，定义为由AHD进展而发生AML

研究中心	主要研究者
中国医学科学院血液病医院	王建祥，医学博士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院	王建祥，医学博士	中国	天津	天津
2	广东省人民医院	杜欣，医学博士	中国	广东	广州
3	上海交通大学附属第六人民医院	常春康，医学博士	中国	上海	上海
4	河南省肿瘤医院	魏旭东，医学博士	中国	河南	郑州
5	Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz	Alonso Dominguez Juan	西班牙	Spain	Madrid
6	Centre Léon Bérard	Belhabri Amine	法国	France	Lyon
7	The Ohio State University Comprehensive Cancer Center	Bhatnagar Bhavana	美国	OH	Columbus
8	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Daver Naval	美国	TX	Houston
9	Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University	Dinner Shira	美国	IL	Chicago
10	Massachusetts General Hospital	Fathi Amir	美国	MA	Boston
11	Thomas Jefferson University Hospital	Kasner Margaret	美国	PA	Philadelphia
12	University of Kansas Clinical Research Center	Lin Tara	美国	KS	Fairway
13	Sarah Cannon Research Institute (SCRI) at HealthONE	Maris Michael	美国	CO	Denver
14	Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori - IRST IRCCS	Martinelli Giovanni	意大利	Italy	Meldola
15	Icahn School of Medicine at Mount Sinai	Mascarenhas John	美国	NY	New York
16	Hospital Universitari i Politècnic La Fe	Montesinos Pau	西班牙	Spain	Valencia
17	Wake Forest Baptist Medical Center	Pardee Timothy	美国	NC	Winston Salem
18	Hospital Universitario Virgen del Rocío	Perez Simón Jose Antonio	西班牙	Spain	Sevilla
19	CHU de Nantes - Htel-Dieu	Peterlin Pierre	法国	France	Nantes
20	State University of New York (SUNY) Upstate Medical University	Pu Jeffrey	美国	NY	Syracuse
21	Hpital Saint-Louis	Raffoux Emmanuel	法国	France	Paris
22	ASST Papa Giovanni XXIII	Rambaldi Alessandro	意大利	Italy	Bergamo
23	Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole	Recher Christian	法国	France	Toulouse
24	Hospital Universitario Vall d'Hebron	Salamero Olga	西班牙	Spain	Barcelona
25	UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center	Schiller Gary	美国	CA	Los Angeles
26	Hospital de la Santa Creu i Sant Pau	Sierra Jorge	西班牙	Spain	Barcelona
27	Royal Perth Hospital	Tan Peter	澳大利亚	WA	Perth
28	University of Iowa Hospitals and Clinics	Tomasson Michael	美国	IA	Iowa City
29	L'Institut Paoli - Calmettes	Vey Norbert	法国	France	Marseille
30	The Alfred Hospital	Wei Andrew	澳大利亚	VI	Melbourne

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