在晚期实体瘤患者中INCMGA00012的安全性耐受性和药代动力学

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一、临床试验项目名称
在晚期实体瘤患者中INCMGA00012的安全性耐受性和药代动力学

二、适应症
复发性/难治性、不可手术切除、局部晚期或转移性实体瘤

三、试验介绍

主要目的：描述INCMGA00012的安全性、耐受性、DLT和MTD或MAD（如无法确定MTD）。
次要目的：描述INCMGA00012的药代动力学（PK）特征和免疫原性;研究INCMGA00012的初步抗肿瘤活性，研究终点包括：ORR、DOR、PFS和OS。
仅在中国开展扩展队列I，这部分研究的目的是：初步评估INCMGA00012在中国MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者（队列I）中的安全性、PK和抗肿瘤活性。

研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

研究中心	主要研究者
山东大学齐鲁医院	孔北华，医学博士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	山东大学齐鲁医院	孔北华	中国	山东省	济南市
2	北京肿瘤医院	郑虹	中国	北京市	北京市
3	湖南省肿瘤医院	王静	中国	湖南省	长沙市
4	中山大学孙逸仙纪念医院	林仲秋	中国	广东省	广州市
5	北京大学第三医院	郭红燕	中国	北京市	北京市
6	中山大学附属第一医院	姚书忠	中国	广东省	广州市
7	中国医学科学院北京协和医院	向阳	中国	北京市	北京市
8	厦门大学附属第一医院	陈琼华	中国	福建省	厦门市
9	山西医科大学第二医院	郝敏	中国	山西省	太原市
10	西安交通大学第一附属医院	安瑞芳	中国	陕西省	西安市
11	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
12	河南省肿瘤医院	王莉	中国	河南省	郑州市
13	云南省肿瘤医院	杨宏英	中国	云南省	昆明市
14	中南大学湘雅医院	张瑜	中国	湖南省	长沙市
15	Chis O’Brien Lifehouse	Bivek Bhadri	Australia	NSW	Camperdown
16	Kinghorn Cancer Centre St Vincent's Hospital Sydney	Anthony Joshua	Australia	NSW	Darlinghurst
17	UZ Leuven Gynaecologic Oncology	Ignace Vergote	Belgium	Province of Flemish Brabant	Leuven
18	CHU de Liege	Christinne Gennigens	Belgium	Province of Liège	Liège
19	MHAT Nadezhda, Department of Medical Oncology	Spartak Valev	Bulgaria	NA	Sofia
20	Complex Oncology Center – Burgas” EOOD Department of Medical Oncology	Krasimir Nikolov	Bulgaria	NA	Burgas
21	University Hospital for Active Treatment in Oncology, Clinic of Medical Oncology,	Galina Kurteva	Bulgaria	NA	Sofia
22	Acibadem CityClinic Tokuda Hospital	Krasimir Orechkov	Bulgaria	NA	Sofia
23	Charité Research Organisation GmbH Charité Campus Benjamin Franklin	Sebastian Ochsenreiter	Germany	Kreisfreie Stadt Berlin	Berlin
24	Municipal Clinic Munich Neuperlach Clinic for hematology and oncology	Meinolf Karthaus	Germany	Free State of Bavaria	Muenchen
25	Clinic of the University of Munich Campus Gro？hadern Medical clinic and polyclinic III	Volker Heinemann	Germany	Free State of Bavaria	Muenchen
26	university hospital Freiburg	Lena Illert	Germany	Baden-Wuerttemberg	Freiburg
27	University Hospital Essen	Paul Buderath	Germany	Düsseldorf Region	Essen
28	University Hospital Carl Gustav Carus University Cancer Center (UCC) Trial Management / Early Clinical Trial Unit	Martin Wermke	Germany	Free State of Saxony	Dresden
29	Charité Universit？tsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Klinik für Gyn？kologie	Elena Iona Braicu	Germany	Kreisfreie Stadt Berlin	Berlin
30	Docrates Cancer Center	Tuomo Alanko	Finland	Uusimaa	Helsinki
31	Turku University Hospital Gynecologic Oncology / Gynecology and Obstetrics	Sakari Hietanen	Finland	Southwest Finland	Turku
32	START Madrid-CIOCC, Hospital HM Sanchinarro	Emiliano Calvo	Spain	Madrid	Madrid
33	Vall d’Hebron Hospital	Elena Garralda	Spain	Cataluna	Barcelona
34	University Hospital October 12	Luis Paz Ares	Spain	Madrid	Madrid
35	La Paz University Hospital Medical Oncology Service	Andrés Redondo Sánchez	Spain	Madrid	Madrid
36	San Carlos Clinical Hospital	Antonio Casado Herraez	Spain	Madrid	Madrid
37	Diaconesses Croix Saint-Simon Hospital Group	Frederic Selle	France	Ile-de-France	Paris
38	GUSTAVE ROUSSY	Patricia Pautier	France	Ile-de-France	Villejuif
39	Léon Bérard Center	Isabelle Ray-Coquard	France	Auvergne-Rhone-Alpes	Lyon
40	INSTITUTE OF CANCEROLOGY OF THE WEST	Dominique BERTON-RIGAUD (NCI)	France	Pays de la Loire	SAINT HERBLAIN
41	Institut Claudius Regaud SIDE-BY-SIDE Oncopole	Laurence Gladieff	France	Occitanie	Toulouse Cedex 9
42	Institute of Bergonié	Anne Floquet	France	Nouvelle-Aquitaine	Bordeaux Cedex
43	University Hospitals Paris Center, Cochin - Port Royal Batiment Copernic, 5th floor	Jérome ALEXANDRE	France	Ile-de-France	Paris
44	Antoine Lacassagne Center	Philippe FOLLANA	France	Provence-Alpes-C？te d'Azur	Nice Cedex
45	Sarah Cannon Institute	Tobias Arkenau	UK	England	London
46	Drug Development Unit, Sycamore House / The Royal Marsden NHS Foundation Trust	Udai Banerji	UK	England	Sutton
47	The Christie Hospital, Manchester	Gordon Jayson	UK	England	Manchester
48	Istituto Nazionale Tumori Fondazione IRCCS G. PASCALE	Clorinda Schettino	Italy	Campania	Napoli
49	Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS	Domenica Lorusso (NCI)	Italy	Lazio	Rome
50	Fondazione del Piemonte per l’ Oncologia – IRCCS Candiolo	Giorgio Valabrega	Italy	Piemonte	Candiolo
51	Clinica Oncologica AOU Ospedali Riuniti di Ancona	Rossana Berardi	Italy	Marche	Torrette, Ancona AN
52	Riga East University Hospital	Zanete Zvirbule	Latvia	Riga	Riga
53	National Cancer Institute	Vincas Urbonas	Lithuania	Vilniaus m. sav.	Vilnius
54	Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno klinikos	Rasa Janciauskiene	Lithuania	Kauno m. sav.	Kaunas
55	Wellington Hospital	Anna O′Donnell	New Zealand	Wellington	Wellington
56	Szpitale Pomorskie Sp. z o.o., Oddzia？ Onkologii i Radioterapii	Joanna Pikiel	Poland	Pomorskie	Gdynia
57	KO-MED Centra Kliniczne Sp. z o.o. Lublin II	Stawomir Mandziuk	Poland	Lubelskie	Lublin
58	Department of Oncology, University Hospital in Cracow	Piotr Wysocki	Poland	Matopolskie	Krakow
59	Szpital Kliniczny Przemienienia Pańskiego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu	Rodryg Ramlau	Poland	Wielkopolskie	Poznan
60	BioVirtus Research Site Sp. Z o.o.	Monika Tomaszewska-Kiecana	Poland	Mazowieckie	Józefów
61	Maria Sk？odowska Curie Memorial Cancer Centte and Institute of Oncology	Iwona Lugowska	Poland	Masovian Voivodeship	Warsaw
62	Department and Oncology Clinic of the Medical University in Poznań	Radostaw Madry	Poland	Wielkopolskie	Poznań
63	Medical University of Warsaw, 2nd Department Obstetric and Gynecology	Pawel Derlatka	Poland	Masovian Voivodeship	Warsaw
64	SPZOZ MSWiA z W-MCO, Oddzia？ Kliniczny Onkologii I Immunoonkologii	Lubomir Bodnar	Poland	Warmińsko-Mazurskie	Olsztyn
65	City Clinical Hospital #4, Department of Oncology affiliated with State Medical Academy	Igor Bondarenko	Ukraine	Dnipropetrovska	Dnipro
66	Uzhgorod Central City Clinical Hospital. City Oncology Centre	Yevhen Hotko	Ukraine	Zakarpatska	Uzhgorod
67	Regional Clinical Oncology Center, Department of Chemotherapy in the facility of State Higher Educational Institution	Anna Kryzhanivska	Ukraine	Ivano-Frankivska	Ivano-Frankivsk
68	Sumy clinical oncological dispensary	Andriy Kurochkin	Ukraine	Sumska	Sumy
69	Podillia Regional Center of Oncology, Chemotherapy Department	Serhii Shevnia	Ukraine	Vinnytska	Vinnytsia
70	Carolina BioOncology Institute	John Powderly	United States of America	North Carolina (NC)	Huntersville
71	START - South Texas Accelerated Research Therapeutics, LLC	Drew Rasco	United States of America	Texas (TX)	San Antonio
72	START Midwest - South Texas Accelerated Research Therapeutics, LLC	Nehal Lakhani	United States of America	Michigan (MI)	Grand Rapids
73	Honor Health Research Institute	Michael Gordon	United States of America	Arizona (AZ)	Scottsdale
74	Rutgers Cancer Institute of New Jersey, OHRS, Fifth Floor, Room 5523-02	Janice Mehnert	United States of America	New Jersey (NJ)	New Brunswick
75	Massey Cancer Center Virginia Commonwealth University	Andrew Poklepovic	United States of America	Virginia (VA)	Richmond
76	Houston Methodist Hospital	Monisha Singh	United States of America	Texas (TX)	Houston
77	The University of Texas MD Anderson Cancer Center	Pamela T. Soliman	United States of America	Texas (TX)	Houston

1	在开始任何与研究有关的不属于患者疾病标准治疗的试验或流程之前，具备提供知情同意书和知情同意记录文件的能力。患者还必须愿意并能够遵守研究流程，包括获取特定的研究样本。
2	年龄≥18岁。
3	剂量递增阶段：无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或拒绝接受标准治疗的经组织学证实、不可手术切除的局部晚期或转移性实体瘤患者。此外，NSCLC患者的组织学检查必须符合下文入选标准4.d.的要求。
4	队列扩展阶段：无批准的具有临床获益的治疗或对标准治疗不耐受或拒绝接受标准治疗的经组织学证实、无法手术切除的局部晚期或转移性癌症患者（注：在法国，不允许纳入拒绝接受标准治疗的患者）。以下内容适用于扩展队列： a.在至少1种和最多5种既往治疗方案期间或之后发生进展的子宫内膜腺癌。 i.入组队列H和I的患者必须患有MSI-H或dMMR子宫内膜癌，由当地实验室采用IHC或PCR方法确定，并且必须有可供中心确认诊断结果的组织（新鲜或存档）。？备注（适用于所有队列扩展）： -一线治疗后的维持治疗不被视为单独的治疗方案。 -既往对可进行手术的疾病进行新辅助化疗，对于完全切除的疾病给予的辅助化疗或局部晚期疾病给予的确定根治性放化疗不视为单独的治疗方案，除非在新辅助、辅助或根治性放化疗结束后少于12个月内出现疾病复发。 -在队列H和队列I中，将既往激素治疗视为一种单独的治疗方案。
5	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。
6	预期寿命≥12周。
7	根据RECIST版本1.1标准确认并经计算机断层扫描（CT）和/或磁共振成像（MRI）记录的可测量疾病。患者必须存在可测量的疾病才能入组本研究。备注：可用作疗效评估的可测量的病灶必须符合以下条件：a）不在既往接受过放疗的区域内，或b）在完成放疗后和研究入组前具有明显的放射影像学进展证据。
8	入组本研究的患者必须有明确的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤标本，以通过免疫组化染色检测肿瘤标本中PD-L1的表达。将对PD-L1表达进行回顾性分析，但不会用于前瞻性地确定方案的合格性。
9	可接受的实验室参数如下： a.开始接受研究药物前28天内，在未输血的情况下，血小板计数≥ 100 × 103/μL。 b.研究药物开始给药前28天内，无任何生长因子支持的情况下中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 103/μL。 c.ALT/AST≤3.0 × ULN；肝转移患者ALT和AST ≤ 5 × ULN。 d.总胆红素≤ 1.5 × ULN，Gilbert综合征的患者除外，如果其结合胆红素在正常范围内，则可入组。 e.肌酐<2 mg/dL或者计算或测量的肌酐清除率>50 mL/min。
10	有生育能力的女性患者（未经手术绝育，处于月经初潮至绝经后1年内）必须在开始接受研究药物前72小时内尿或血清妊娠试验呈阴性。此外，有生育能力的女性患者必须同意从获得知情同意之日起至停用研究药物后120天使用高效避孕措施。 a.高效避孕方法包括激素避孕药、宫内节育器或节育系统、输精管切除术或输卵管结扎术。如果无法实现高效避孕方法，则“双重屏障”法是一种有效的替代方法，其中男性伴侣必须使用含有杀精子剂的避孕套，女性伴侣必须同时使用避孕隔膜或宫颈帽。
11	伴侣有生育能力的男性患者必须使用屏障避孕法（即避孕套）。此外，男性患者也应让其伴侣从知情同意之日起至停用研究药物后120天使用另一种避孕方法。　　从预筛选或筛选访视至研究药物末次给药后120天，未妊娠或哺乳，或未计划在预期研究期间妊娠或生育子女。

1	症状性中枢神经系统（CNS）转移患者。既往有CNS转移史的患者必须是已经接受治疗的，且必须是无症状的，同时在入组时不得出现下列任何一项： a.需要同步治疗的CNS疾病（例如，手术、放疗、皮质类固醇≥10 mg/日泼尼松或同等药物）。 b.既往CNS转移灶在接受最后一天治疗至少14天后，MRI或CT显示CNS转移灶进展。 c.同时发生的软脑膜疾病或脊髓压迫。
2	对于剂量递增，既往曾接受过免疫检查点抑制剂（例如，抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-4）并持续存在以下免疫检查点抑制剂相关AE的患者不符合条件，不能参加剂量递增： a.≥3级眼部AE b.符合海氏法则标准的肝功能检查结果的变化（ALT/AST > 3 × ULN，同时总胆红素> 2 × ULN，且无其他病因） c.≥3级神经毒性 d.≥3级结肠炎 e.≥3级肾炎此外，对于既往接受过免疫检查点抑制剂的患者，除上述毒性以外，如出现任何与免疫检查点抑制剂相关的毒性，必须缓解至≤1级或基线水平，才有资格参加本研究。
3	对于队列扩展，既往接受过免疫检查点抑制剂（即，抗PD-L1、抗PD-1、抗CTLA-4）的患者不具有本研究入组资格。
4	有已知或疑似自身免疫性疾病史的患者，其中白癜风、已消退的儿童特应性皮炎、不需要全身治疗的银屑病（在过去2年内），以及目前临床和实验室检查显示甲状腺机能正常Grave’s病患者除外。
5	既往同种异体骨髓、干细胞或实体器官移植史。
6	在开始研究药物给药前4周内接受任何全身抗肿瘤治疗或研究性治疗。
7	在开始研究药物给药前2周内接受放射治疗。
8	在开始研究药物给药前14天内，使用皮质类固醇（≥10 mg/日泼尼松或同等药物）或其他免疫抑制药物治疗。允许外用、眼部给药、吸入或鼻腔给药类固醇。
9	具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于： a.研究药物开始前6个月内心肌梗死或不稳定型心绞痛。 b.研究药物开始前6个月内发生卒中或短暂性脑缺血发作。 c.具有临床意义的心律失常。 d.无法控制性高血压：收缩压> 180 mmHg，舒张压> 100 mmHg。 e.充血性心力衰竭（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级为III-IV级）。 f.心包炎或具有临床意义的心包积液。 g.心肌炎。
10	具有临床意义的肺部损害，包括但不限于需要辅助供氧以维持充分的氧合作用。
11	患有活动性肺炎或具有非感染性肺炎病史。
12	具有临床意义的胃肠道疾病，包括： a.任何胃肠穿孔史，除非研究者认为受累区域已不再是穿孔的危险区域。 b.研究药物治疗开始前4周内具有临床意义的胃肠道出血史。 c.研究药物开始前4周内具有急性胰腺炎病史。 d.根据已知疾病程度或严重程度，研究者认为具有临床意义的憩室炎，和/或在开始研究药物给药前4周内出现具有临床意义的疾病复发。
13	在研究药物开始前7天内，具有需要肠外治疗的活动性病毒、细菌或全身性真菌感染的证据。需要任何全身性抗病毒药物、抗真菌药物或抗细菌药物治疗的活动性感染患者必须在研究药物开始前至少一周完成治疗。
14	已知人类免疫缺陷病毒检测试验阳性病史或获得性免疫缺陷综合征病史。
15	已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），定义如下（必须进行检测以确定是否符合标准）： a. 筛查访视时必须检测不到HBV DNA，且HbsAg为阴性。 b. 活动性HCV定义为HCV抗体结果阳性，且定量HCV-RNA结果大于检测低限。注意：如果患者接受了根治性抗HCV 治疗，且检测不到HCV-RNA，则允许入组。
16	超过2年未缓解的第二原发性侵袭性恶性肿瘤。以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌、活检确认的原位宫颈癌或Pap涂片显示的鳞状上皮内病变、局限性前列腺癌（Gleason评分<6分）或已切除的原位黑色素瘤。
17	在开始研究药物给药前4周内具有创伤或大手术史。
18	患有严重潜在医疗或精神疾病，损害患者在研究中心接受或耐受预定计划治疗的能力。
19	已知对重组蛋白、聚山梨酯80或INCMGA00012制剂中含有的任何辅料有超敏反应。
20	在开始研究药物给药前4周内接种任何活病毒疫苗。但每年接种灭活流感疫苗的患者可以入组。
21	对理解和提供知情同意有障碍的痴呆或精神状态改变。
22	被强制拘留的囚犯或其他个体。
23	直接隶属于本研究的研究中心工作人员。
24	具有研究者认为禁止患者参加研究或混淆研究结果的任何问题。

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