评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期黑色素瘤的研究

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一、临床试验项目名称
评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期黑色素瘤的研究

二、适应症
未经治疗的晚期或转移性黑色素瘤

三、试验介绍

评价帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比帕博利珠单抗联合安慰剂一线治疗晚期黑色素瘤患者的有效性和安全性

主要入选标准

1	患有组织学或细胞学确认的黑色素瘤。注：允许入组粘膜黑色素瘤受试者，但不得超过所有研究受试者的20％。
2	根据American Joint Committee on Cancer第8版指南，患有不能切除的III期或IV期黑色素瘤，且不适宜进行局部治疗
3	除以下情况外，未经治疗的晚期或转移性疾病：a. BRAF V600突变阳性黑色素瘤可能接受标准靶向治疗，作为晚期或转移性疾病的一线治疗（例如，BRAF/MEK抑制剂，单独或联合治疗）。注：如果既往晚期或转移性疾病的一线靶向治疗在随机分组前至少4周已完成，并且所有相关的AEs均已恢复到基线值或保持稳定（毒性作用恢复至1级或更低[脱发以及2度的神经毒性除外]），则允许既往一线靶向治疗；b. 既往进行过靶向治疗或免疫治疗（例如抗CTLA-4、抗PD-1治疗或干扰素）作为辅助治疗或新辅助治疗，其中免疫治疗期间或治疗终止后6个月内未发生复发时才允许。不允许其他任何既往辅助或新辅助治疗。注：不允许使用针对晚期或转移性疾病的既往靶向辅助或新辅助和一线治疗（例如BRAF/MEK抑制剂，单独或联合治疗）；注：不允许既往使用抗CTLA-4联合抗PD-1治疗作为辅助治疗或新辅助治疗
4	在筛选期间记录BRAF V600突变状态或同意进行BRAF V600突变检测（BRAF突变阳性黑色素瘤以及BRAF野生型或未知的受试者符合入组条件）
5	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0至1
6	通过CT或MRI检查发现至少存在一个可测量病灶（由当地研究中心研究者根据RECIST 1.1标准/影像学评估来确定）。随机分组前，中心影像检查供应商（CIV）将对可测量疾病进行确证。对于本研究方案的目的，皮肤病变和其它浅表病灶不被视为可测量病灶，但可被视为非靶病灶。皮肤病变的照片不需要提交给CIV。a.如果受试者只有1个可测量病灶（根据RECIST 1.1），则应从非靶病灶或存档组织获得活检标本。b.位于既往放疗部位的病灶不应被视为可测量病灶，除非有证据显示放疗完成后病灶增大。c.如果CIV认为受试者没有可测量疾病，他们将不被允许参加研究
7	提供肿瘤活检。a.受试者必须在筛选过程中提交肿瘤样本，以便在中心病理实验室评估肿瘤组织是否充足；在随机化前不需要中心确认肿瘤组织存在。未提交样本以确认肿瘤组织存在的受试者将不会被随机入组。可能无法从孤立的靶病灶获得肿瘤活检。b.优先选用新近取得的组织（从组织活检至研究入组这段时间内，未接受治疗[局部或全身]的组织）。注意：如果无法提供无局部或全身治疗的组织，则可接受存档样本。如果受试者接受BRAF+/-MEK靶向治疗，可以在BRAF+/-MEK靶向治疗之前采集存档样本
8	最近治疗的毒性作用已缓解至1级或以下（脱发除外）。如果受试者接受了重大外科手术或>30 Gy 的放射治疗，则他们必须从这些干预措施的毒性和/或并发症中恢复
9	受试者是男性或女性和受试者在签署知情同意书时至少年满18岁
10	如果同意在干预期间及仑伐替尼/安慰剂最后一次给药后至少30天内遵循以下标准，则男性受试者有资格参与研究： a. 基于既往生活方式，同意长期禁欲。或者 b. 除非确认为无精症（输精管结扎或继发于医学原因[附录5] ），否则必须同意使用避孕措施，详情如下： - 与目前尚未怀孕的WOCBP定义的育龄期女性进行性生活时，必须使用安全套避孕，并且其伴侣应使用额外的避孕方法。注释：伴侣在妊娠期或哺乳期的男性必须同意禁欲或者使用安全套进行避孕。
11	女性受试者如果不在妊娠期（附录5），不在哺乳期，而且至少符合以下一种情况，则可以参加研究： a.不是附录5定义的育龄妇女（WOCBP）b. 治疗期间，育龄期女性应使用非常高效的避孕方法（年失败率<1%），或长期禁欲，具体参见附录5所述。避孕应持续至停用帕博利珠单抗后至少120天或仑伐替尼/安慰剂后30天（以后发生者为准）。研究者应评估避孕方法失败的可能性（依从性差）与研究治疗第一次给药的关系。c. WOCBP必须在研究治疗第一次给药前24小时内进行高灵敏度的妊娠试验（根据当地法规要求选择尿液或血清试验），并且结果应为阴性。d. 如果尿检不能确定为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验的结果为阳性则必须排除受试者。e. 研究治疗期间和之后的妊娠试验要求见附录2。f. 研究者负责审查病史、月经史和最近的性生活，以降低将未检测到的早孕女性纳入试验的风险。
12	受试者提供了本研究的书面知情同意书
13	有或无使用抗高血压药物都能充分控制血压，定义为筛选时血压≤150/90 mmHg，随机前1周内的抗高血压药物没有变化。
14	依照研究方案表1中的定义有充分的器官功能。标本必须在启动研究治疗前3天内采集

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

主要排除标准

1	在研究干预第一次给药前7天内被诊断为免疫缺陷或正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过每日10 mg泼尼松当量）或任何其它形式的免疫抑制治疗
2	已知有正在进展或需要积极治疗的其他恶性肿瘤。例外情况包括具有治愈可能性的早期肿瘤（原位癌或深度<1 mm且无淋巴结转移的I期非溃疡性原发性黑色素瘤）、皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或已经接受潜在治愈性治疗的原位乳腺癌
3	已知存在有症状的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。对于既往接受过治疗的CNS脑转移受试者，如果受试者的病情稳定（在研究干预首次给药前至少4周未见影像学进展证据，并且任何神经症状均已恢复至基线水平），重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转移病灶增大的证据，且在研究干预首次给药前至少14天不需要类固醇治疗，则可以参与试验.注：如果脑部病灶≤3个，且最长直径均<1 cm，那么无症状、既往未经治疗的脑转移患者也可以参与。不需要通过重复影像检查来确认这些病灶的稳定性。注：将对所有受试者进行基线MRI脑部扫描。仅当MRI禁忌时才应使用脑部CT扫描。
4	患有眼部黑色素瘤
5	已知对活性物质或其任何辅料过敏，包括既往对另一种mAb治疗产生的临床显著超敏反应。有关辅料列表，请参见相应的研究者手册
6	具有在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用免疫调节剂、皮质类固醇或免疫抑制剂）。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身性治疗
7	存在需要系统性治疗的活动性感染
8	人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2 抗体）史。不需要开展HIV检测，除非当地卫生机构强制要求
9	已知的乙型肝炎（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]反应性）或丙型肝炎（检测到HCV RNA [定性]）的病史或阳性。不需要开展乙型肝炎或丙型肝炎检测，除非当地卫生机构强制要求
10	具有需要类固醇治疗的肺炎（非感染性）病史或当前患有肺炎
11	具有活动性结核（结核杆菌[Bacillus tuberculosis]）病史
12	存在胃肠道病症，包括吸收不良、胃肠吻合，或任何其它可能影响仑伐替尼吸收的病症
13	在C1D1前的4周内接受了大的手术。大手术后的伤口愈合必须在C1D1前进行充分的临床评估且达到完全愈合
14	预先存在≥ 3级胃肠道或非胃肠道瘘
15	具有主要血管侵袭/浸润的影像证据。由于与仑伐替尼治疗后肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险，应考虑主要血管的肿瘤侵袭/浸润程度
16	在研究干预第一次给药前2周内有临床严重咯血或肿瘤出血
17	在第一剂研究治疗前12个月内有临床上显著的心血管疾病，包括纽约心脏协会III级或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、脑血管意外或与血流动力学不稳定有关的心律失常。注：医学可控的心律失常是允许的
18	尿蛋白≥1g/24小时。注：在尿试纸测试中蛋白尿> 1+的受试者将接受24小时尿液收集，以定量评估蛋白尿
19	QTc间期延长(使用Fridericia公式计算)至> 480 msec
20	通过多门控采集扫描（MUGA）或超声心动图确定左心室射血分数（LVEF）低于机构正常范围
21	既往接受过除入选标准＃3所述的靶向治疗以外的全身性治疗不可切除或转移性黑色素瘤
22	已经接受了既往辅助治疗。注意：如入选标准3中所述，可以允许靶向治疗、抗-CTLA-4或抗-PD-1治疗
23	既往接受过mAb治疗、化疗，或在研究药物给药前4周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过研究性药物或器械治疗，或既往治疗干预引起的不良事件未恢复（≤1级或等于基线值）。该规则的例外情况是使用狄诺塞麦，但未被排除。注：出现脱发和≤ 2级神经病变的受试者是例外，可以入选研究
24	在C1D1前2周内接受了放疗，受试者的所有放射相关毒性必须均已恢复，不需要皮质类固醇治疗，也没有放射性肺炎
25	在研究干预第一次给药前30天内接受过活疫苗。活疫苗的示例包括但不限于以下：麻疹，腮腺炎，风疹，水痘，黄热病，狂犬病，卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）（BCG）和伤寒疫苗。由于注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如，FluMist）为减毒活疫苗，因此不允许使用
26	当前正在参与或先前参与过试验用药物研究，或者在试验干预首次给药前4周内使用过试验性器械。注：已经进入试验性用药研究随访期的受试者可以参与本项试验，条件是在前一种试验用药物末次给药4周后
27	有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益
28	有可能对试验结果造成混杂、妨碍受试者参与研究的疾病史或疾病证据、治疗史或实验室值异常的受试者，或研究者认为参加研究不符合患者最大利益
29	有可能影响遵从试验要求的精神疾病或药物滥用史

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

研究中心	主要研究者
北京肿瘤医院	郭军

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京市	北京市
2	中山大学肿瘤防治中心	张晓实	中国	广东省	广州市
3	吉林大学第一医院	吴荻	中国	吉林省	长春市
4	云南省肿瘤医院	李科	中国	云南省	昆明市
5	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
6	天津市肿瘤医院	任秀宝	中国	天津市	天津市
7	Westmead Hospital	Carlino Matteo	澳大利亚	New South Wales	Westmead
8	Melanoma Institute Australia	Long Georgina	澳大利亚	New South Wales	Wollstonecraft
9	Lismore Base Hospital	Boyce Adam	澳大利亚	Australia	Lismore
10	Princess Alexandra Hospital	Atkinson Victoria	澳大利亚	Queensland	Wooloongabba
11	Fiona Stanley Hospital	Khattak Muhammad	澳大利亚	Western Australia	Perth
12	Eastern Health	Mant Andrew	澳大利亚	Victoria	Box Hill
13	Hospital de Caridade de Ijui	Franke Fabio Andre	巴西	RS	Ijui
14	Instituto Nacional de Cancer Hospital do Cancer II	Melo Andreia Cristina de	巴西	RJ	Rio de Janeiro
15	Hospital Sao Vicente de Paulo	Ughini Villarroel Rodrigo	巴西	RS	Passo Fundo
16	Uniao Brasileira de Educacao e Assistencia Hospital Sao Lucas da Pucrs	Damian Fernanda	巴西	RS	Porto Alegre
17	PERSONAL - Oncologia de Precisao e Personalizada	Wainstein Alberto	巴西	Minas Gerais	Belo Horizonte
18	McGill University Health Centre	Mihalcioiu Catalin	加拿大	Quebec	Montreal
19	Centre Hospitalier de l Universite de Montreal - CHUM	Belanger Karl	加拿大	Quebec	Montreal
20	Sunnybrook Research Institute	Petrella Teresa	加拿大	Ontario	Toronto
21	BC Cancer-Kelowna - Sindi Ahluwalia Hawkins Centre	Rao Sanjay	加拿大	British Columbia	Kelowna
22	Lions Gate Hospital	Smiljanic Sasha	加拿大	British Columbia	North Vancouver
23	Fundacion Arturo Lopez Perez FALP	Mahave Mauricio	智利	Santiago	Santiago
24	Pontificia Universidad Catolica de Chile	Sanchez Cesar	智利	Santiago	Santiago
25	Oncocentro	Sanchez Cesar	智利	Vina del Mar	Vina del Mar
26	Instituto Clinico Oncologico del Sur	Yanez Weber Patricio	智利	Temuco	Temuco
27	Sociedad Medica Aren y Bachero Limitada	Burotto Mauricio	智利	Santiago	Santiago
28	Institut Gustave Roussy	Robert Caroline	法国	Villejuif	Villejuif
29	Hopital La Timone	Grob Jean-Jacques	法国	Marseille	Marseille
30	Institut Claudius Regaud IUCT Oncopole	Meyer Nicolas	法国	Toulouse	Toulouse
31	CHRU Lille - Hopital Claude Huriez	Mortier Laurent	法国	Lille	Lille
32	Hopital Ambroise Pare Boulogne	Saiag Philippe	法国	Boulogne-Billancourt	Boulogne-Billancourt
33	Hopital ARCHET 2	Montaudie Henri	法国	Nice	Nice
34	CHU Dijon Bourgogne	Dalac Sophie	法国	Dijon	Dijon
35	CHU de la Miletrie Poitiers	HAINAUTEwa	法国	Poitiers	Poitiers
36	Centre Hospitalier Victor Dupouy	Boutan LarozeArnaud	法国	Argenteuil	Argenteuil
37	CHU de Rouen	Duval Modeste Anne-Benedicte	法国	Rouen	Rouen
38	Universitaets-Hautklinik Kiel	Gutzmer Ralf	德国	Kiel	Kiel
39	Klinik fur Dermatologie Allergologie und Venerologie	Gutzmer Ralf	德国	Hannover	Hannover
40	Universitaetsklinikum Wuerzburg	Schilling Bastian	德国	Wuerzburg	Wuerzburg
41	Hautkrebszentrum Buxtehude	Mohr Peter	德国	Buxtehude	Buxtehude
42	Universitaetsklinikum Leipzig	Simon Jan Christoph	德国	Leipzig	Leipzig
43	Universitaetsklinikum Carl Gustav Carus	Meier Friedegund	德国	Dresden	Dresden
44	Rambam Medical Center	Drumea Karen	以色列	Haifa	Haifa
45	Rabin Medical Center	Hendler Daniel	以色列	Petah Tikva	Petah Tikva
46	Soroka Medical Center	Yakobson Alexander	以色列	Beer Sheva	Beer Sheva
47	Chaim Sheba Medical Center	Schachter Jacob	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
48	Hadassah Ein Karem Hebrew University Medical Center	Lotem Michal	以色列	Jerusalem	Jerusalem
49	HaEmek Medical Center	Bar-Sela Gil	以色列	Afula	Afula
50	Sourasky Medical Center	WolfIdo	以色列	Tel-Aviv	Tel-Aviv
51	Shamir Medical Center-Assaf Harofeh	Leibowitz-Amit Raya	以色列	Zerifin	Zerifin
52	Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale	Ascierto Paolo	意大利	Napoli	Napoli
53	Istituto Nazionale Tumori Fondazione Pascale	Mandala Mario	意大利	Bergamo	Bergamo
54	Istituto Oncologico Veneto	Chiarion-Sileni Vanna	意大利	Padova	Padova
55	Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano	Vecchio Michele Del	意大利	Milano	Milano
56	Azienda Ospedaliera Universitaria Senese	Maio Michele	意大利	Siena	Siena
57	Istituto Europeo di Oncologia	Queirolo Paola	意大利	Milano	Milano
58	Samsung Medical Center	Lee Jeeyun	韩国	Seoul	Seoul
59	Severance Hospital Yonsei University Health System	Shin Sang Joon	韩国	Seoul	Seoul
60	Kyungpook National University Chilgok Hospital	Lee Soo Jung	韩国	Daegu	Daegu
61	Seoul National University Hospital	Kim Miso	韩国	Seoul	Seoul
62	Hospital Universitario Marques de Valdecilla	Garcia Castano Almudena	西班牙	Santander	Santander
63	Complejo Hospitalario Universitario A Coruna. CHUAC	Quindos Varela Maria	西班牙	Galicia	A Coruna
64	Hospital Universitario Ramon y Cajal	Soria Ainara	西班牙	Madrid	Madrid
65	Hospital Universitario La Paz	Espinosa Enrique	西班牙	Madrid	Madrid
66	Hospital Universitario Carlos Haya	Berciano Guerrero Miguel	西班牙	Malaga	Malaga
67	Hospital Duran i Reinals ICO de Hospitalet	Martin Liberal Juan	西班牙	Madrid	Hospitalet del Llobregat
68	Hospital Universitario Insular de Gran Canaria	Rodriguez Abreu Delvys	西班牙	Gran Canaria	Las Palmas de Gran Canaria
69	Hospital Clinic i Provincial Barcelona	Arance Fernandez Ana	西班牙	Madrid	Madrid
70	Hospital General Universitario Gregorio Maranon	Marquez Rodas Ivan	西班牙	Madrid	Madrid
71	Karolinska Universitetssjukhuset	Jovanovic Braslav	瑞典	Solna	Solna
72	Sahlgrenska Universitetssjukhuset	Ny Lars	瑞典	Goteborg	Goteborg
73	Skanes Universitetssjukhus	Carneiro Ana	瑞典	Lund	Lund
74	Centrallasarettet Vaxjo	Carlstedt Goran	瑞典	Vaxjo	Vaxjo
75	Laenssjukhuset Ryhov	Maroti Marianne	瑞典	Jonkoping	Jonkoping
76	Norrlands Universitetssjukhus	Papworth Karin	瑞典	Umea	Umea
77	Onkologikliniken	Ullenhag Gustav	瑞典	Uppsala	Uppsala
78	Kantonsspital Graubuenden	Moos Roger von	瑞士	Chur	Chur
79	Universitaetsspital Zuerich	Dummer Reinhard	瑞士	Zuerich	Zuerich
80	Universitaetsspital Basel	Laeubli Heinz	瑞士	Basel	Basel
81	Kantonsspital Winterthur	Zachariah Ralph	瑞士	Winterthur	Winterthur
82	Western General Hospital	Brown Ewan	英国	Edinburgh	Edinburgh
83	Guys and St Thomas NHS Foundation Trust	Harries Mark	英国	London	London
84	Derriford Hospital	Highley Martin	英国	Plymouth	Plymouth
85	Singleton Hospital	Wagstaff John	英国	Swansea	Swansea
86	UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center	Daud Adil	美国	California	San Francisco
87	California Pacific Medical Center Research Institute	Kim Kevin	美国	California	San Francisco
88	John Wayne Cancer Institute	Oday Steven	美国	California	Santa Monica
89	The Angeles Clinic and Research Institute	Hamid Omid	美国	California	Los Angeles
90	University of Colorado Cancer Center	Lewis Karl	美国	Colorado	Aurora
91	Yale Cancer Center	Weiss Sarah	美国	Connecticut	New Haven
92	AMG Oncology	Hallmeyer Sigrun	美国	Illinois	Niles
93	St. Vincent Frontier Cancer Center	Cobb Patrick	美国	Montana	Billings
94	OHSU Center for Health & Healing	Kohn Aimee	美国	Oregon	Portland
95	Inova Schar Cancer Institute	Jang Sekwon	美国	Virginia	Fairfax
96	Valley Hospital	Lee Jin	美国	New Jersey	Paramus
97	University of North Carolina - Cancer Hospital	Collichio Frances	美国	North Carolina	Chapel Hill
98	复旦肿瘤医院	罗志国	中国	上海市	上海市
99	浙江省肿瘤医院	方美玉	中国	浙江省	杭州市
100	南京鼓楼医院	邹征云	中国	江苏省	南京市
101	河南省肿瘤医院	高全立	中国	河南省	郑州市
102	福建省肿瘤医院	陈誉	中国	福建省	福州市

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