比较LNP023 与利妥昔单抗在iMN患者中疗效和安全性的临床试验

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一、临床试验项目名称
比较LNP023 与利妥昔单抗在iMN患者中疗效和安全性的临床试验

二、适应症
特发性膜性肾病

三、试验介绍

研究目的是与利妥昔单抗相比，LNP023治疗24周在特发性MN受试者中的疗效、安全性、耐受性和PK。两种给药方案分别为：方案A：10mg bid给药4周，之后50mg bid 20周; 方案B：25mg bid给药4周，之后200mg bid 20周。主要终点为基线与治疗24周后尿蛋白/肌酐比的比值。目标人群为根据抗PLA2R抗体滴度和重度蛋白尿确定为较高疾病进展风险的MN受试者。

1	在进行任何一项研究评估之前必须先获得书面知情同意。
2	能与研究者进行良好的沟通，能够理解并遵守研究要求。
3	筛选访视时，在筛选前24个月内通过肾活检确诊患有特发性（原发性）膜性肾病的成年女性或男性（≥18岁）受试者。如果最近一次肾活检是在筛选访视前24个月之前进行的，则可在导入期的任何时间进行肾活检，以确认MN的诊断并帮助受试者入选。
4	筛选访视时抗PLA2R抗体滴度≥ 100 RU/mL（基于eurolmmun ELISA试验）。
5	筛选或导入访视时首次测量的抗PLA2R水平和24 h尿蛋白较基线减少≤ 50%。
6	导入期和基线访视时尿蛋白 ≥ 3.5 g/24 h。
7	筛选访视时GFR估值（采用CKD-EPI公式计算）≥ 45 mL/min/1.73 m2。
8	体重至少为35 kg，体重指数（BMI）至少为15 kg/m2。
9	正在按本地指导原则建议的最大剂量或最大耐受剂量服用稳定剂量的ACEi和/或ARB和/或他汀类药物和/或利尿剂。ACEi或ARB的剂量在D1前至少8周内必须保持稳定，定义为8周内剂量变化< 25%。
10	在D1前5年内，或至少28天前根据当地指导原则接种了脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗。
11	受试者同意在家采集24 h尿液样本，并在特定访视时将样本带到研究中心。

1	MN的继发性病因，例如全身性自身免疫性疾病、实体瘤或血液系统恶性肿瘤、感染或长期摄入药物（例如金盐、NSAID、青霉胺）。
2	诊断性肾活检显示肾小球内有新月体形成，提示原发性特发性MN以外的其他疾病。
3	既往接受过B细胞耗竭或B细胞修饰剂治疗，例如但不限于利妥昔单抗、贝利木单抗、daratumomab或硼替佐米。
4	在D1前90天内接受过免疫抑制剂治疗，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吗替麦考酚酯（或等效药物）、环孢素、他克莫司或硫唑嘌呤。受试者可以接受低剂量的全身性皮质类固醇治疗，但其剂量必须在D1前至少90天内稳定保持在相当于≤ 10 mg泼尼松龙。
5	D1前4周内接种过任何活疫苗。
6	在D1前的7天内接受过吉非罗齐或强效CYP2C8抑制剂（如氯吡格雷）治疗。
7	筛选前30天内使用过其他试验药物（如小分子药物）或筛选时正处于试验药物的5个半衰期内，或需要使用试验药物直至其预期药效学效应恢复至基线水平（如生物制剂），以较长者为准；如当地法规要求更长的时间，则以当地法规为准。
8	开始筛选之前的五年间有任一器官系统的恶性肿瘤病史（除皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌外），无论是否经过治疗以及是否有局部复发或转移迹象。
9	曾出现有临床意义的心电图异常，或在筛选或基线访视时出现下列心电图异常情况：QTcF > 450 ms（男性） QTcF > 460 ms（女性）家族性QT间期延长综合征病史或已知尖端扭转型室性心动过速家族史正在使用已知可延长QT间期的药物，除非可在研究期间永久停用。
10	在D1前30天内存在或疑似存在（根据研究者判断）活动性感染，或有重度复发性细菌感染病史。
11	妊娠期或哺乳期女性，其中妊娠期定义为女性在怀孕后，直到终止妊娠前的阶段，以人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检查结果呈阳性来确定。
12	有生育可能的女性，定义为所有生理上具有生育能力的女性，除非她们在给药期间、LNP023停药后1周内或利妥昔单抗停药后12个月内采取基本避孕措施。
13	在筛选访视时有免疫缺陷病史，包括HIV结果（ELISA和Western印记法）为阳性。
14	有紫质代谢失调病史。
15	有实体器官或骨髓移植史。
16	有复发性严重过敏反应史（由研究者判断是否适合参与研究）。
17	会显著影响药物吸收、分布、代谢、排泄的外科或内科疾病，以及参加研究后可能对受试者造成危害的外科或内科疾病。
18	基线访视时的仰卧位生命体征如下：体温持续 < 35.0 oC或> 37.5 oC 收缩压 < 90 mm Hg或> 180 mm Hg 舒张压 < 50 mm Hg或> 110 mm Hg 静息脉率 < 50 bpm或> 90 bpm。
19	D1前8周内（或根据当地法规采用更长的时间标准）献血或失血400 mL或以上。D1前30日内捐献血浆> 200 mL。
20	对任何研究治疗或其辅料或对类似化学分类药物有过敏反应史。
21	慢性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。
22	既往iMN治疗中对钙调神经蛋白抑制剂或烷化剂治疗耐药的受试者。过往对这些药物有完全或部分应答，但在停用钙调神经蛋白抑制剂3个月或停用烷化剂6个月后复发的患者可以参加研究。
23	利妥昔单抗的已知禁忌症，包括对活性物质或鼠蛋白或任何辅料（柠檬酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水）过敏。利妥昔单抗的其他禁忌症，包括活动性/重度感染、处于严重免疫力受损状态的患者、重度心力衰竭（NYHA IV级）或未控制的重度心脏病。
24	有结核病（TB）风险的受试者。
25	根据国家指导原则，在筛选访视时或之前2个月内，通过QuantiFERON检测阳性结果或纯化蛋白衍生物（PPD）检测阳性结果（ ≥ 5 mm硬结）确定患有活动性或潜伏性TB感染。对于QFT检测结果呈阳性或不确定的患者，如果在随机分组前12周内经全面结核检查（按当地实践/指导原则）确证没有活动性或潜伏性结核病则仍然可以参与研究。如果确定存在TB感染，则必须在随机分组之前按照国家指导原则开始或完成TB治疗。在没有国家指导原则的情况下，则必须达到以下状态：采用抗生素对结核病进行了充分治疗，可以证明痊愈，并消除了导致结核病暴露和感染的风险因素。

研究中心	主要研究者
广东省人民医院	余学清，医学博士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	梁馨苓	中国	广东	广州
2	浙江省人民医院药物临床试验机构	何强	中国	浙江	杭州
3	四川大学华西医院	付平	中国	四川	成都
4	上海交通大学医学院附属新华医院药物临床试验机构	蒋更如	中国	上海	上海

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