甲苯磺酸多纳非尼片、特瑞普利单抗注射液联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌患者中的研究

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一、临床试验项目名称
甲苯磺酸多纳非尼片、特瑞普利单抗注射液联合TACE在不能手术切除的肝细胞癌患者中的研究

二、适应症
不能手术切除的肝细胞癌

三、试验介绍

主要目的：观察甲苯磺酸多纳非尼片、JS001注射液联合经动脉化疗栓塞治疗（TACE）在不能手术切除的肝细胞癌患者中的安全性和耐受性。确定多纳非尼+JS001联合TACE方案的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
次要目的：考察多纳非尼+JS001联合TACE方案在HCC患者中的抗肿瘤疗效。

1	年龄18-75岁（含界值），男女不限；
2	按照《原发性肝癌诊疗规范》（卫生部2019年版）临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不能手术切除的肝细胞癌患者；
3	至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）；
4	经研究者确认可行TACE治疗的肝细胞癌患者，肿瘤最大直径＋数目≥6，肿瘤最大直径≤10cm且最大节结数≤10个，肿瘤总体积占肝脏＜70%；
5	肝功能Child-Pugh评分A级；
6	ECOG 0-1分；
7	预期生存期≥12月；
8	首次研究治疗前7天内实验室检查值符合以下标准者：（检测前14天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正治疗的药物）。a)血常规检查：Hb≥90g/L；ANC≥1.5×109/L；PLT≥75×109/L。b)生化检查：ALB≥35g/L；ALT和AST≤2.5×ULN；TBIL≤1.5×ULN；电解质基本正常或经治疗后正常。c)肾功能：血肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（Gockcroft-Gault公式）。尿常规：尿蛋白＜2+，对于尿蛋白≥2+的患者，应当进行24小时尿蛋白定量检测必须≤1.0g/L方可入选。d)凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5×ULN。

1	弥漫型肝癌者；
2	难以控制的肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征者；
3	肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型、纤维层状HCC或肉瘤样HCC患者；
4	大血管侵犯，门静脉主干瘤栓（除外1-2级分支癌栓）；
5	存在肝外扩散者；
6	自发性肿瘤破裂；
7	既往接受过全身抗肿瘤治疗，包括化疗、抗血管生成治疗（索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、阿帕替尼等）、其他靶向药物治疗或免疫治疗；
8	既往接受过TACE或TAE治疗或其他局部治疗HCC者；
9	HBV-DNA≥104copies/ml（2000IU/ml）。若HBV-DNA≥104copies/ml，则先进行抗病毒治疗，直至HBV-DNA降至104copies/ml以下再进入研究，并继续服用抗病毒药物和监测肝功能和乙肝病毒标记物；
10	存在以下任何情况之一：a）艾滋病病毒（HIV）抗体阳性；b）HBV感染合并HCV感染，经PCR检测HCV-RNA阴性可视为未感染HCV病毒；
11	已知或疑似对碘剂严重过敏者；或有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
12	已知对由中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药品，或一水枸橼酸、二水枸橼酸钠、甘露醇、聚山梨酯（研究药物的组分）过敏者；
13	5年内患有已知的血液恶性肿瘤、恶性原发脑部肿瘤或恶性肉瘤、其他恶性原发实体瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且5年内无该疾病存在的证据。注：该时间要求（即5年内）不适用于成功接受了切除手术的皮肤基底细胞癌、浅表膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌患者；
14	研究者认为有门静脉高压且有高出血风险者；或胃镜检查，有红色征者；
15	有自身免疫疾病病史（如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或降低、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入；
16	患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者；患有未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水者（一月一次或更频繁）；
17	既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者；
18	首次研究治疗前4周内接种过任何活疫苗；在研究治疗开始前4周内或药物5个半衰期内（以时间较长者为准）使用过全身免疫刺激药剂（包括但不限于干扰素和IL-2）；
19	未从之前的手术中完全恢复，首次研究用药前4周内进行过中大型外科手术（穿刺活检或静脉置管除外）；
20	首次研究治疗前2周内服用过有抗肿瘤适应症的中成药或现代中药制剂的患者；
21	存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（CTCAEv5.0＞2级）、无法控制的糖尿病（经药物治疗后，空腹血糖＞8.9mmol/l）、患有高血压且经联合2种药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压＜140mmHg，舒张压＜90mmHg）、2级或以上周围神经病变（CTCAEv5.0）、充血性心力衰竭、6个月内的心肌梗塞、慢性肾病等；
22	左心室射血分数（LVEF）＜50%；QTc间期（QTcF），男性＞450ms，女性＞470ms；
23	首次研究治疗前6个月内有消化道出血或筛选时连续两次便隐血检查均为阳性；
24	正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量＞10mg/天，泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究用药前2周内仍在继续使用的患者；
25	需同时服用可能延长QTc和/或尖端扭转性室性心动过速（TDP）的药物或影响药物代谢的药物（镇静剂等）的患者；
26	患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗；
27	怀孕或者哺乳期女性患者，或试验期间不愿意避孕者；首次研究治疗前7天内，有生育能力的女性受试者必须确认血清妊娠试验为阴性。有生育能力的受试者愿意在研究药物使用期间以及最后一次给药后180天内采用有效避孕措施；
28	在首次研究治疗前1个月内参加了任何药物或医疗器械临床试验者；
29	研究者认为患有其他急性严重或慢性医学或心理疾病，不适合参加临床试验者。

研究中心	主要研究者
湖南省肿瘤医院	古善智

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
2	湖南省肿瘤医院	李坤艳	中国	湖南省	长沙市

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