在高危非肌层浸润性膀胱癌受试者中联合使用 PF-06801591 与卡介苗 (BCG) 的 III 期研究

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一、临床试验项目名称
在高危非肌层浸润性膀胱癌受试者中联合使用 PF-06801591 与卡介苗 (BCG) 的 III 期研究

二、适应症
高危非肌层浸润性膀胱癌

三、试验介绍

主要目的：
1. 在高危 NMIBC 受试者中证实 PF-06801591 + BCG（诱导和维持）对延长无事件生存期 (EFS) 的作用优于 BCG（诱导和维持）。
2. 在高危 NMIBC 受试者中证实 PF-06801591 + BCG（诱导）对延长 EFS 的作用优于 BCG（诱导和维持）。
关键次要目的：
1. 在高危 NMIBC 受试者中证实 PF-06801591 + BCG（诱导和维持）对延长总生存期 (OS) 的作用优于 BCG（诱导和维持）。
2. 在高危 NMIBC 受试者中证实 PF-06801591 + BCG（诱导）对延长 OS 的作用优于 BCG（诱导和维持）。

1	受试者在签署知情同意时必须 ≥18 岁（日本的受试者必须 ≥20 岁）。
2	组织学确诊膀胱尿路上皮高危非肌层浸润性移行细胞癌 (TCC)（允许移行/非移行细胞组织学混合的肿瘤，但 TCC 必须是主要组织学分类），定义为以下任何情况：a.T1 肿瘤；b.高级别 Ta 肿瘤；c.原位癌 (CIS)；
3	随机前 12 周内进行的最近一次 TURBT 完全切除所有 Ta/T1 乳头状病（包括存在 CIS 的受试者）。根据当前当地适用的指南（即美国泌尿科学会、欧洲泌尿科学会），如果有指征，必须进行第二次 TURBT。
4	有最近一次 TURBT 获得的肿瘤组织可用于评估 PD-L1 表达。
5	ECOG 体力状态 (PS) ≤2。
6	足够的骨髓功能（在研究随机前 14 天内没有使用造血生长因子或输血支持），包括：a.中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3 或 ≥1.5×109/L；b.血小板 ≥100,000/mm3 或 100×109/L；c.血红蛋白 ≥9 g/dL (≥5.6 mmol/L)。
7	足够的肾功能，定义为根据 Cockcroft Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥30 mL/min，或根据用于分析肌酐清除率的 24 小时尿液采集，或根据当地机构标准方法。
8	足够的肝功能，包括：a.总血清胆红素 ≤1.5×正常范围上限 (ULN)。有 Gilbert 综合征的受试者应该总血清胆红素 <3×ULN； b.天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST 和 ALT）≤2.5×ULN。
9	愿意并能够遵循安排的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
10	男性或女性参与临床研究的男性或女性使用的避孕方法应符合当地法规要求男性受试者：若男性受试者同意在治疗干预期及研究治疗末次给药后至少 6 个月内满足下述要求，则可参与研究：不进行捐精和以下任意一项：将克制与异性或同性性交作为其首选和惯常生活方式（长期持续禁欲），并同意保持禁欲或1.必须同意采用下述避孕/屏障措施 2.同意在与当前未怀孕的有生育潜能的女性性交时使用男性避孕套，还应该告知女性伴侣采取高效避孕方法的益处，因为避孕套可能破裂或渗漏。女性受试者：如果女性受试者未处于妊娠期或哺乳期，且至少满足以下一种情况，则可参与研究：不是有生育潜能的女性 (WOCBP)，定义参见附录 10.4。或1.WOCBP 必须在干预期和研究治疗末次给药后至少 6 个月内采取附录 10.4 所述的高效（失败率 <1%）、使用者依赖性低的避孕方法。研究者应在研究治疗首次给药时评价避孕措施的有效性。2.在第一次研究治疗给药前 24 小时内，WOCBP 的高灵敏（至少 25 IU/Ml）妊娠试验（根据当地法规要求为尿液或血清）结果必须显示阴性。3.如果尿液试验无法证实阴性（如结果不确定），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须排除受试者。4.关于研究治疗期和之后妊娠试验的额外要求参见附录 10.2。5.研究者负责审查病例、月经史和近期性活动活跃性，从而降低有早期无法检测妊娠女性的入选风险。
11	能够签署知情同意，包括遵循知情同意书 (ICD) 和本方案列出的要求和限制。

1	肌层浸润性局部晚期或转移性尿路上皮癌或并发膀胱外非肌层浸润性尿路上皮移形细胞癌的证据。
2	接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性或既往自身免疫性疾病。患有不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、银屑病或甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进疾病的受试者有资格参加研究。
3	随机前 2 周内重度活动性感染，包括需要口服或经静脉抗生素进行全身治疗的肺结核。接受预防性抗生素的患者（例如为了预防尿路感染）符合资格。
4	随机前 5 年内患有其他恶性肿瘤，除外充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、乳腺原位癌或宫颈原位癌、接受监测但没有治疗干预计划（例如，手术、放疗或去势）的低级别（Gleason 6 或更低）前列腺癌或研究者认为发成为转移性的可能性非常低的其他并发恶性肿瘤。
5	有临床意义的多发性或重度药物过敏、局部用糖皮质激素不耐受、或治疗后的严重超敏反应（包括但不限于重型多形性红斑、线性免疫球蛋白 A [IgA] 皮肤病、中毒性表皮坏死松解症和剥脱性皮炎）。
6	研究者评估当前不稳定的肝脏或胆道疾病，定义为存在腹水、脑病、凝血障碍、低白蛋白血症、食管或胃静脉曲张、持续黄疸或肝硬化。注：如果受试者满足其他的入选标准，则可以接受稳定的慢性肝病（包括 Gilbert 综合征、无症状的胆结石和慢性稳定的乙型肝炎或丙型肝炎，例如，筛选时或随机前 3 个月内存在乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 或阳性丙型肝炎抗体检测结果）。
7	随机前 2 年内膀胱内 BCG 治疗。允许既往膀胱灌注化疗治疗 NMIBC。
8	既往抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4) 抗体免疫治疗。
9	既往免疫刺激剂治疗，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-15、干扰素 (INF)-γ。
10	既往膀胱放射治疗.
11	随机前 4 周内全身性抗癌治疗，包括研究性药物。
12	随机前 4 周内和研究治疗期间禁止接种疫苗，灭活疫苗除外。
13	研究药物给药前 14 天内需要全身性皮质类固醇（相当于每天 >10 mg 泼尼松）或其他免疫抑制药物治疗的病症。在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入性或局部用类固醇和肾上腺替代剂量为相当于每天 >10 mg 泼尼松。
14	随机前 4 周内参加研究药物的其他研究。
15	已知或记录辅助膀胱内 BCG 治疗的绝对和/或相对禁忌症：a.既往 BCG 败血症或全身性感染（包括当前尿路感染）b.完全膀胱性尿失禁，定义为 24 小时内使用 6 片以上护垫c.既往 BCG 灌注的不良事件导致治疗中止或妨碍再次治疗。
16	有临床意义（即活动性）的心血管疾病，包括以下情况：脑血管意外/卒中（随机前 <6 个月）；心肌梗塞（随机前 <6 个月）；不稳定型心绞痛；充血性心力衰竭（≥纽约心脏病协会心功能分级 II 级）；或需要药物治疗的严重心律失常（未受控制，有临床意义）。
17	男性受试者按心率校正的 Q-T 间期 (QTc) >450 msec，或女性受试者 QTc >470 msec，或有右束支阻滞的受试者 QTc >480 msec
18	随机前 2 周内接受大手术。
19	既往器官移植或同种异体干细胞移植。
20	已知以下病史：免疫介导性结肠炎、炎性肠病、非感染性肺炎或肺纤维化。
21	患者因为 >4 周前接受的癌症治疗出现 AE，没有恢复至 CTCAE 级别 ≤1（脱发和研究者判断不构成安全性风险的 AE 除外）。
22	对抗体或输注的治疗性蛋白不耐受或存在重度（级别 ≥3）过敏或速发过敏反应的患者。
23	妊娠期女性患者；哺乳期女性患者；有生育潜能但不愿意或不能在整个研究期间及最后一次使用 PF-06801591 后至少 6 个月内（仅 A 组和 B 组）使用本研究方案规定的高效避孕方法的男性和女性患者。
24	重度急性或慢性医疗或精神病状况，包括最近（过去一年）或活跃的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与参与研究或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类患者不适合进入本研究。
25	患者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。

研究中心	主要研究者
复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海市	上海市
2	北京大学第一医院	何志嵩	中国	北京市	北京市
3	北京大学第三医院	马潞林	中国	北京市	北京市
4	北京肿瘤医院	杨勇	中国	北京市	北京市
5	四川大学华西医院	张朋	中国	四川省	成都市
6	安徽医科大学第一附属医院	梁朝朝	中国	安徽省	合肥市
7	南京鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏省	南京市
8	重庆大学附属肿瘤医院	罗宏	中国	重庆市	重庆市
9	西安交通大学医学院第一附属医院	李磊	中国	陕西省	西安市
10	浙江省肿瘤医院	朱绍兴	中国	浙江省	杭州市
11	福建医科大学附属第一医院	薛学义	中国	福建省	福州市
12	上海交通大学医学院附属瑞金医院	徐丹枫	中国	上海市	上海市
13	宁波市第一医院	蒋照辉	中国	浙江省	宁波市
14	苏州大学附属第二医院	薛波新	中国	江苏省	苏州市
15	浙江省人民医院	祁小龙	中国	浙江省	杭州市
16	天津医科大学第二医院	牛远杰	中国	天津市	天津市
17	浙江大学医学院附属第一医院	谢立平	中国	浙江省	杭州市
18	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南省	长沙市
19	温州医科大学附属第一医院	陈洪德	中国	浙江省	温州市
20	南通市肿瘤医院	王小林	中国	江苏省	南通市
21	中国医学科学院北京协和医院	纪志刚	中国	北京市	北京市
22	烟台毓璜顶医院	石磊	中国	山东省	烟台市
23	福建医科大学附属协和医院	郑松	中国	福建省	福州市
24	华中科技大学同济医学院附属协和医院	章小平	中国	湖北省	武汉市
25	首都医科大学附属北京朝阳医院	牛亦农	中国	北京市	北京市
26	上海交通大学医学院附属仁济医院	薛蔚	中国	上海市	上海市
27	厦门大学附属第一医院	邢金春	中国	福建省	厦门市
28	复旦大学附属中山医院	郭剑明	中国	上海市	上海市

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