甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期消化道实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

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一、临床试验项目名称
甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期消化道实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究

二、适应症
晚期消化道实体瘤

三、试验介绍

Ⅰ期剂量递增阶段
主要目的：观察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期消化道实体瘤患者中的安全性和耐受性；探索联合给药方案中甲苯磺酸多纳非尼片的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。
次要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液时的药代动力学（PK）特征；考察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期消化道实体瘤患者中的抗肿瘤疗效；
？考察KN046注射液的免疫原性。
Ⅱ期剂量扩展阶段
主要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期肝细胞癌（HCC）患者中的抗肿瘤疗效。
次要目的：考察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液在晚期HCC患者中的安全性；考察甲苯磺酸多纳非尼片联合KN046注射液时的药代动力学（PK）特征；考察KN046注射液的免疫原性。
探索性目的：分析潜在免疫相关生物标记物，包括但不限于肿瘤组织中PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与联合治疗方案抗肿瘤疗效的关系。

1	年龄在18至70岁（含上下限），性别不限；
2	Ⅰ期剂量递增：经病理组织学和/或细胞学确诊的标准治疗失败的晚期胃癌、食管癌、结直肠癌、肝细胞癌、胰腺癌（胰腺神经内分泌瘤除外）和肝内胆管癌；其中肝细胞癌肝功能Child-Pugh评分≤5分，且接受按照《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》（卫健委）临床诊断的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；
3	Ⅱ期晚期肝细胞癌剂量扩展：① 按照《原发性肝癌诊疗规范（2019版）》（卫健委）临床诊断或经病理组织学和/或细胞学确诊的不适合手术切除的晚期肝细胞癌患者；② 患者未经过一线系统治疗[小分子靶向药(如索拉非尼、仑伐替尼等)、系统化疗]和肿瘤免疫治疗（抗PD-1/L1、CTLA-4等）；③ 肝功能Child-Pugh评分≤6分；
4	至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）；
5	东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分；
6	体质指数（BMI）＞18Kg/m2或1月体重下降≤5%；
7	心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%或大于研究机构正常值的下限；
8	预期生存期≥12周；
9	既往治疗距离首次研究药物给药的时间：重大手术治疗（不包括诊断性穿刺、静脉置管等）>12周，化疗、介入治疗、放疗和消融治疗结束时间>4周；
10	首次研究药物给药前7天内实验室检查值必须符合以下标准：a)血液学：中性粒细胞≥ 1.5 × 109/L；血小板≥ 75 × 109/L；血红蛋白≥ 90g/L；b)肾功能：血肌酐≤ 1.5 × 正常值上限（ULN）或肌酐清除率（Ccr）≥ 50 mL/min。c)肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5 × ULN；血清总胆红素≤1.5 × ULN；血清白蛋白≥28.0 g/L（2周内不得接受白蛋白静脉输注）。d)凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN。
11	HBV DNA＜500 IU/ml；
12	首次研究药物给药前7天内，有生育能力的育龄期女性患者必须确认血清妊娠试验为阴性，有生育能力的患者及其伴侣需同意在研究药物使用期间以及末次用药后6个月内采用有效避孕措施；
13	对本研究已充分了解并自愿签署ICF。

1	5年内患有已知的血液恶性肿瘤、恶性原发脑部肿瘤或恶性肉瘤、其他恶性原发实体瘤，除非患者接受过可能的治愈性治疗并且5年内无该疾病存在的证据。
2	针对Ⅱ期肝细胞癌扩展研究中弥漫型肝癌患者、难以控制的肝性脑病、病灶大小占整个肝脏的70%及以上的肝癌患者；肝内胆管癌（ICC）或HCC-ICC混合型患者；肿瘤侵犯Vp3；
3	既往接受过免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/L1、CTLA-4等）的患者；
4	用药前28天内抗生素持续治疗1周以上的患者；
5	病史或经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测提示存在中枢神经系统（CNS）转移灶；
6	有间质性肺部疾病或非感染性肺炎的病史（由放射治疗所致除外）；
7	研究者认为有门静脉高压且有高出血风险者，或既往胃镜检查有“红色征”者；
8	有自身免疫疾病病史（如自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘等）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入；
9	患有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除疾病的患者；患有未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流腹水（一月一次或更频繁）的患者；
10	既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的患者；
11	入组前4周内接种过任何活疫苗；
12	首次研究药物给药前2周内服用过有抗消化道实体瘤适应证的中成药或现代中药制剂的患者；
13	存在任何显著的临床或实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（CTCAE v5.0 >2级）、无法控制的糖尿病、患有高血压且经联合2种药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压< 140 mmHg，舒张压< 90 mmHg）、2级或以上周围神经病变（CTCAE v5.0）、充血性心力衰竭、24周内的心肌梗塞、慢性肾病等；
14	首次研究药物给药前12周内有消化道出血或经研究者判断目前存在活动性消化道出血者；
15	正在接受免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（剂量> 10 mg/天泼尼松或其他等效应激素），并在首次研究药物给药前2周内仍在继续使用的患者；
16	需同时给予方案规定(见附录八)的可能延长QTc和/或尖端扭转性室性心动过速（TDP）的药物或影响药物代谢的药物（镇静剂等）的患者；
17	QTc间期（QTcF），男性>450 ms、女性>470 ms；
18	存在以下任何情况之一：①艾滋病病毒（HIV）（HIV1/2抗体）阳性；②丙型肝炎（HCV抗体阳性）；
19	患有活动性结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗；
20	怀孕或者哺乳期女性患者，或试验期间不愿意避孕者；
21	患者有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史；
22	在研究药物首次给药前4周内参加了任何药物或医疗器械临床试验者；
23	研究者认为患有其它急性严重或慢性医学或心理疾病、不适合参加临床试验者。

研究中心	主要研究者
复旦大学附属中山医院	刘天舒

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
2	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
3	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
4	河南省肿瘤医院	王居峰	中国	河南省	郑州市
5	四川大学华西医院	毕锋	中国	四川省	成都市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏省	南通市
8	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
9	中山大学附属第五医院	刘志刚	中国	广东省	珠海市

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