评估GDC-0077或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗局部晚期或转移性乳腺癌的随机双盲研究

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一、临床试验项目名称
评估GDC-0077或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗局部晚期或转移性乳腺癌的随机双盲研究

二、适应症
乳腺癌

三、试验介绍

本研究计划在辅助内分泌治疗期间或治疗完成后12个月内发生疾病进展，且既往针对局部晚期或转移性疾病未接受过系统治疗的PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者中，评价GDC-0077联合哌柏西利和氟维司群对比安慰剂联合哌柏西利和氟维司群治疗的有效性、安全性和药代动力学特征。

主要入选标准

1	签署知情同意书
2	签署知情同意书时年龄≥18岁的女性或男性
3	如果是女性，患者必须符合以下定义中的至少一项：绝经后，根据以下至少一项标准定义：年龄≥60岁年龄<60岁、闭经12个月且在没有使用口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂的情况下，通过当地实验室评估确定促卵泡激素和血浆雌二醇水平在绝经后范围内双侧卵巢切除术（第1周期第1天首次治疗前≥ 14天，且至基线时已恢复）绝经前或围绝经期（即不符合绝经后标准）且符合以下标准：促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）从第1周期第1天前至少2周开始，并持续至研究治疗期间如果是男性，LHRH激动剂治疗（例如，戈舍瑞林或亮丙瑞林）建议从第1周期第1天前至少2周开始，并持续至研究治疗期间
4	组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺腺癌，不适于进行根治目的的手术或放射治疗
5	根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会（ASCO/CAP）指南确定的雌激素受体（ER）阳性和/或孕激素受体阳性肿瘤，定义为根据最近肿瘤活检和当地评估证实染色阳性的肿瘤细胞≥1%
6	根据ASCO/CAP指南确定的HER2阴性肿瘤，定义为HER2免疫组化（IHC）评分为0或1+，或IHC评分为2 +，伴有阴性荧光、显色或银染色原位杂交试验提示HER2基因未扩增，或HER2/CEP17比值<2.0（基于最近的肿瘤活检和当地评估）
7	生物标志物资格确认：根据血液中心检测或血液或肿瘤组织当地检测的有效结果，证实PIK3CA-突变肿瘤状态符合条件的PIK3CA突变定义如下：H1047D/I/L/N/P/Q/R/T/YG1049A/C/D/R/SE545A/D/G/K/L/Q/R/VE453A/D/G/K/Q/VE542A/D/G/K/Q/R/VK111N/R/EQ546E/H/K/L/P/RG106A/D/R/S/VN345D/H/I/K/S/T/YG118DC420RR88QM1043I/T/V合格PIK3CA突变的中心检测是在Foundation Medicine, Inc根据FoundationOne Liquid临床试验分析方法进行。所有患者均必须提交一份新鲜采集的治疗前血液样本，无论患者是根据当地还是中心检测结果入组。血液或肿瘤组织的当地检测只能在经CLIA认证的实验室或等同实验室使用申办方预先批准的基于PCR或NGS检测方法进行。PIK3CA突变结果的完整实验室报告必须提供并提交确认。血液当地检测结果应来自代表患者转移性疾病状态的血液标本，收集于患者最近的抗癌治疗结束后。肿瘤组织的当地检测结果应尽可能来自患者的转移性疾病状态。
8	同意提供新鲜（首选）或存档肿瘤组织标本。标本最好来自最近采集和获得的肿瘤组织，并且可能情况下，来自疾病的转移部位。标本要求的相关信息请参见实验室手册。
9	患者必须在芳香化酶抑制剂或他莫昔芬辅助内分泌治疗期间发生疾病进展或在完成辅助内分泌治疗后12个月内发生疾病进展如果CDK4/6抑制剂作为新辅助或辅助治疗的一部分包括在内，则进展事件必须在完成CDK4/6抑制剂新辅助或辅助治疗部分后>12个月出现。
10	根据RECIST v1.1患有可测量疾病只有骨骼疾病的患者不符合研究资格，即使骨病灶被认为是可测量病灶。
11	根据国家或当地治疗指南，建议在入选研究时使用内分泌疗法（例如哌柏西利和氟维司群）
12	对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，并同意不捐献卵子，规定如下：女性患者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后至少60天内保持禁欲或者采用失败率<1%的非激素避孕措施。根据氟维司群的当地处方信息，可能建议患者在最后一剂氟维司群给药后1年内使用有效的避孕措施。在此期间，女性患者必须避免捐献卵子。若女性患者处于绝经期后期、尚未达到完全绝经状态（连续无月经时间≥12个月，且除绝经之外无其他原因），且未接受过永久绝育手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（如米勒管发育不全），则认为该患者有生育能力。可调整具有生育能力的定义，以符合当地指导原则或法规。年失败率<1%的非激素类避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术和铜宫内避孕器。应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。定期节欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均为不可接受的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的可接受避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
13	对于男性：同意禁欲（禁止异性性交）或使用避孕套，并同意避免捐精，具体规定如下：如果其女性伴侣有生育能力或已怀孕，男性患者必须在治疗期间以及研究治疗末次给药后至少98天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。根据氟维司群的当地处方信息，可能建议患者在最后一剂氟维司群给药后1年内使用有效的避孕措施。男性患者在此期间不得捐献精子。应根据临床试验持续时间以及患者偏好和日常生活方式评估性禁欲的可靠性。定期节欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均为不可接受的避孕方法。如果当地指南或法规有要求，将在当地知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。
14	东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1
15	预期寿命>6个月
16	开始研究治疗前14天内具有足够的血液学和器官功能，定义如下：中性粒细胞绝对计数≥ 1500/μL血红蛋白≥ 9 g/dL血小板计数≥ 100,000/μL空腹血糖< 126 mg/dL或< 7.0 mmol/L且HbA1c < 5.7%对于基线空腹血糖≥ 100 mg/dL或≥ 5.5 mmol/L（即糖尿病前期阈值）的患者，建议根据美国糖尿病协会指南改变生活方式；即饮食建议（例如，少食多餐、低碳水化合物、高纤维、一天中均衡的碳水化合物摄入量、三餐少食和两份小点心而不是一份大餐）和运动。强烈建议咨询内分泌专家或糖尿病专家。总胆红素≤ 1.5 ×正常值范围上限（ULN）（< 3 × ULN，如果患有Gilbert’s病）血清白蛋白≥ 2.5 g/dL或25 g/LAST和ALT ≤ 2.5 × ULN，以下情况除外：记录在案的肝转移患者：AST和/或ALT ≤ 5.0 × ULNALP ≤ 2.5 × ULN ，以下情况除外：记录在案的肝转移或骨转移患者：ALP ≤ 5.0 × ULN基于Cockcroft-Gault肾小球滤过率估算的肌酐清除率≥ 50 mL/min("140-年龄" )"×(体重，kg)×(0.085，如果为女性)" /"72×(血清肌酐，mg/dL)" INR < 1.5 × ULN且aPTT < 1.5 × ULN对于需要华法林抗凝治疗的患者，要求INR稳定在2到3之间。如果因人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，则允许INR稳定在2.5至3.5之间。请参阅氟维司群的当地处方信息
17	根据研究者的判断，有能力并愿意遵守所有研究相关程序，包括完成患者报告的终点

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

主要排除标准

1	化生性乳腺癌
2	任何软脑膜疾病或癌性脑膜炎病史
3	既往接受任何针对转移性乳腺癌的全身性治疗
4	既往接受氟维司群或任何选择性雌激素受体降解剂治疗
5	既往接受任何PI3K、AKT或mTOR抑制剂或其作用机制为抑制PI3K-AKT-mTOR通路的任何药物治疗
6	根据国家或当地治疗指南，适合在入选研究时使用细胞毒类药物化疗进行治疗（例如，内脏危象患者）
7	入选研究时需要持续系统性治疗的2型糖尿病；或者任何1型糖尿病病史
8	不能或不愿意吞咽药物或接受肌肉注射
9	存在吸收不良综合征或其他可能干扰肠吸收的情况
10	已知未治疗的或活动性CNS转移（进展或需要抗惊厥药或皮质类固醇以控制症状）已接受过治疗的CNS转移癌病史患者，只要符合下列所有标准，即具有研究资格：中枢神经系统之外的可测量疾病对于CNS转移的治疗，不需要持续使用皮质类固醇，在入组前皮质类固醇停用≥ 2周，且无中枢神经系统转移引起的持续症状CNS定向治疗完成后影像学检查显示改善，且无证据表明CNS定向治疗完成与筛选影像学评估之间存在中期进展筛选CNS影像学评估距离放疗完成后≥4周无颅内出血或脊髓出血病史
11	未得到控制的胸腔积液、心包积液或需要反复引流的腹水（每两周一次或更频繁）只要患者已从手术中充分恢复，血液动力学稳定且症状改善，并事先获得医学监查员的批准，可允许留置胸腔或腹腔导管。
12	第1周期第1天前7天内存在需要静脉注射抗生素的严重感染
13	研究者认为在研究期间需要药物或手术干预以预防或治疗由该疾病引起的视力丧失的任何并发眼部或眼内疾病（例如，白内障或糖尿病性视网膜病变）
14	任何一只眼的活动性炎症（例如，葡萄膜炎或玻璃体炎）或感染性疾病（例如，结膜炎、角膜炎、巩膜炎或眼内炎）或任何一只眼的特发性或自身免疫性相关葡萄膜炎病史
15	需要每日辅助供氧
16	症状性活动性肺病，包括肺炎
17	炎症性肠病（例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎）病史或活动性炎症性肠病目前因炎症性肠病接受免疫抑制剂（例如，柳氮磺砒啶）治疗的患者被认为患有活动性疾病，因此不符合研究资格。
18	任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）
19	需要持续双磷酸盐治疗或地舒单抗治疗的症状性高钙血症允许使用双磷酸盐和地舒单抗治疗骨转移或骨质缺乏/骨质疏松症。
20	有临床显著活动性肝病，包括病毒性肝炎或其他肝炎，当前酗酒或存在肝硬化
21	已知HIV感染
22	当前存在重度、无法控制的全身性疾病（例如，临床重大心血管、肺部、代谢或感染性疾病）或任何其他疾病、活动性或无法控制的肺功能障碍、代谢障碍、体格检查结果或临床实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用试验用药品、或影响研究结果解读、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症
23	随机分组前2周内接受化疗、放疗或任何其他抗癌治疗
24	随机分组前4周内使用试验药物
25	≥25%的骨髓既往接受放疗，造血干细胞或骨髓移植
26	除外潮热、脱发和≤2级周围神经病变，未消退的既往治疗毒性
27	筛选前5年内存在其他恶性肿瘤（经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫癌除外）
28	临床重大心血管功能障碍病史或活动性疾病，包括：研究治疗首次给药前6个月内卒中或短暂性脑缺血发作病史研究治疗首次给药前6个月内心肌梗死病史纽约心脏病协会III级或IV级心脏病或需要药物治疗的充血性心力衰竭未得到控制的心律失常、需要药物治疗的室性心律失常病史或活动性室性心律失常症状性冠心病或不稳定型心绞痛先天性长QT综合征或至少两次间隔时间> 30分钟心电图检查显示通过Fridericia公式校正的QT间期> 470 ms，或有不明原因猝死或长QT综合征家族史
29	具有临床意义的电解质异常（例如，低钾血症、低镁血症、低钙血症）
30	需要每日≥10 mg泼尼松的长期皮质类固醇治疗，或等效剂量的其他抗炎皮质类固醇或免疫抑制剂以治疗慢性疾病
31	对GDC-0077/安慰剂、哌柏西利或氟维司群制剂的成分过敏或存在超敏反应
32	启用研究治疗之前，1周内或5个药物清除半衰期内（取其中时间较长者）使用强效CYP3A4抑制剂或强效CYP3A4诱导剂治疗
33	处于妊娠期、哺乳期或打算在研究期间或研究治疗末次给药后60天内怀孕（根据氟维司群的当地处方信息，可能建议患者在最后一剂氟维司群给药后1年内使用有效的避孕措施）有生育能力的女性（包括接受过输卵管结扎的女性）在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
34	第1周期第1天前28天内接受了大型外科手术或出现显著外伤，或预计需要在研究期间进行大型手术
35	研究治疗首次给药前<7天内进行小手术患者必须已从手术中充分恢复，包括充分的伤口愈合。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心	主要研究者
复旦大学附属肿瘤医院	吴炅

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