评价GDC-9545与医生选择的内分泌单药治疗局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床试验

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一、临床试验项目名称
评价GDC-9545与医生选择的内分泌单药治疗局部晚期或转移性乳腺癌的II期临床试验

二、适应症
雌激素受体阳性、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌

三、试验介绍

本研究将在既往经治的ER阳性、HER2阴性局部晚期（复发或进展）或转移性乳腺癌患者中评价GDC-9545与医生选择的内分泌单药治疗相比的有效性和安全性，这些患者既往接受过的局部晚期（复发或进展）或转移性乳腺癌全身治疗的线数为一线或二线。

主要入选标准

1	签署知情同意书
2	签署知情同意书时年龄≥ 18岁
3	对于女性：绝经后或绝经前/围绝经期状态，定义如下：绝经后，定义为至少符合以下标准之一：–年龄≥ 60岁–年龄< 60岁且≥ 12个月的闭经，且当地实验室评估的卵泡刺激素（FSH）和血浆雌二醇水平在绝经后范围内，且未接受口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂给药–记录的双侧卵巢切除术（第1周期第1天首次治疗前≥ 14天并且术后恢复至基线）绝经前或围绝经期，定义为不符合绝经后标准，且愿意在研究治疗期间接受并维持批准的LHRH激动剂治疗可在第1周期第1天前28天开始LHRH激动剂治疗
4	对于男性：愿意在研究治疗期间接受并维持批准的LHRH激动剂治疗可在第1周期第1天前28天开始LHRH激动剂治疗。
5	经组织学或细胞学确诊的局部晚期（复发或进展）或转移性乳腺癌，不适合进行根治性治疗
6	局部晚期（复发或进展）或转移性疾病接受一线或两线全身治疗后出现疾病进展既往全身治疗线数之一可能包括化疗。在局部晚期（复发或进展）或转移性疾病中，患者既往接受的靶向治疗不超过一种。靶向治疗可能包括但不限于CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂或PI3K抑制剂。既往全身治疗线数中的一个必须包括内分泌治疗，且在疾病进展前，必须对局部晚期（复发或进展）或转移性疾病连续治疗至少6个月。如果符合所有其他入选标准且不符合排除标准（包括至少6个月的连续内分泌治疗），对末次全身抗癌方案不耐受的患者可能有资格入组。不耐受定义为任何治疗相关4级不良事件，或任何患者不能接受的治疗相关2级或3级不良事件，且尽管采取了标准治疗，但仍持续存在。必须充分记录不耐受的原因。
7	在当地根据美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南评估为ER阳性肿瘤，定义为基于最近一次肿瘤活检（或存档肿瘤样本），≥1%的肿瘤细胞染色阳性？必须认为患者适合接受内分泌治疗。
8	当地评估的HER2阴性肿瘤记录，定义为符合以下标准之一：–HER2免疫组化（IHC）评分为0或1？–HER2 IHC评分为2？，伴有荧光、显色或银原位杂交试验阴性，表明HER2基因不存在扩增–基于最近一次肿瘤活检（或存档肿瘤样本），HER2/CEP17比值< 2.0
9	获得最近收集的代表性肿瘤组织样本（即存档福尔马林固定石蜡包埋[FFPE]组织块[首选]或15？20张含有未染色、新鲜切割、连续切片的切片），以及相关的去除个人识别信息的病理学报告，并尽可能从疾病转移部位获得（见章节4.5.7和实验室手册）如果无法获得肿瘤组织，患者参与研究需要进行新鲜活检。通常，首选每个区块至少三个核心部位。如果由于当地法规要求而无法满足上述最低组织要求，则在咨询医学监查员后患者仍可能有资格参加研究。
10	根据RECIST 1.1版定义的可测量病灶仅有骨病的患者必须至少有一个病灶经CT或MRI证实为主要溶骨性骨病灶。只有明确记录了治疗结束后治疗部位出现疾病进展，方可认为既往接受过放疗或接受其他局部区域治疗的肿瘤病灶为可测量病灶。
11	美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-1分
12	预期寿命> 6个月
13	器官功能良好，定义标准如下：–ANC ≥ 1.5 × 109/L（1500/μL）–血小板计数≥ 100 × 109/L（100,000/μL）–AST和血清ALT ≤ 3 × 正常值上限（ULN）–对于有肝转移记录的患者：AST和ALT ≤ 5 × ULN–血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL）–血清胆红素≤ 1.5 × ULN，以下情况除外：已知Gilbert综合征患者：≤ 3 × ULN–血清肌酐≤ 1.5 × ULN或根据机构指南计算的估计肌酐清除率≥ 60 mL/min
14	INR < 1.5 × ULN且PTT（或aPTT）< 1.5 × ULN（接受抗凝治疗的患者除外）对于接受华法林治疗的患者，INR稳定至2至3。对于接受肝素治疗的患者，要求PTT（或aPTT）为1.5至2.5 × ULN（或患者开始肝素治疗前的值）。如果人工心脏瓣膜患者需要抗凝治疗，则允许INR稳定至2.5至3.5。
15	既往抗癌治疗或手术操作的所有急性毒性反应消退至NCI CTCAE v5.0 ≤ 1级（脱发、≤ 2级周围神经病变或研究者判断不认为对患者造成安全性风险的其他毒性除外）
16	对于有生育能力的女性：同意在每个治疗组采取如下所述的避孕措施：–如果被分配到对照组（医生选择的内分泌单药治疗），女性必须遵守当地关于所选内分泌单药治疗避孕的处方指南–如果被分配到GDC-9545组：女性必须保持禁欲（禁止异性性交）或使用避孕措施，定义如下：在治疗期间和GDC-9545末次给药后8天内，女性必须保持禁欲或使用失败率< 1%/年的非激素避孕方法。如果女性为初潮后、未达到绝经状态（连续闭经≥ 12个月，未发现停经以外的其他原因）且未因手术（即切除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如，米勒管发育不全）而永久不孕，则视为有生育能力。有生育能力的定义可根据当地指南或法规进行调整。失败率<1%/年的非激素避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育和含铜宫内节育器。需要根据临床试验持续时间以及患者的首选和常规生活方式评价禁欲的可靠性。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后法）及体外射精都不是充分的避孕方法。LHRH激动剂不是充分的避孕方法。如果当地指南或法规要求，将在当地知情同意书中描述当地认可的充分避孕方法和关于禁欲可靠性的信息。
17	对于男性：同意在每个治疗组采取如下所述的避孕措施：–如果被分配到对照组（医生选择的内分泌单药治疗），男性必须遵守当地关于所选内分泌单药治疗避孕的处方指南–如果分配到GDC-9545组：男性必须保持禁欲（禁止异性性交）或使用避孕套，并且必须避免捐献精子，定义如下：对于有生育能力的女性的男性伴侣或妊娠女性的男性伴侣，必须在治疗期间和GDC-9545末次给药后8天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。在此期间，男性必须避免捐献精子。
18	根据研究者的判断，有能力遵守研究方案
19	愿意并能够使用电子设备进行PRO数据收集
20	对于入组中国扩展入组阶段的患者：目前居住在中国大陆、中国香港或中国台湾，且具有中国血统

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	既往接受过SERD治疗，如果在随机分组前至少28天终止氟维司群治疗，则氟维司群例外
2	随机分组前28天内接受过任何试验性治疗
3	随机分组前14天内接受过重大手术、化疗、放疗或其他抗癌治疗在随机分组前，患者必须已从任何导致的急性毒性中恢复（恢复至1级或以下）。在研究过程中预计需要进行重大手术的患者从研究中排除。
4	筛选前5年内有乳腺癌以外的恶性肿瘤病史，经适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫内膜癌除外
5	短期内存在危及生命并发症风险的晚期、症状性、内脏扩散（包括大量未控制的积液[胸腔、心包、腹膜]或肺淋巴管炎）
6	已知活动性、未控制或有症状的CNS转移、癌性脑膜炎或软脑膜疾病有CNS转移或脊髓压迫病史的患者，如果已接受过明确的局部治疗（例如放疗、手术），且临床稳定，并且在随机分组前2周内未接受过抗惊厥药或皮质类固醇治疗，则有资格入组。
7	活动性心脏病或心功能不全病史，包括以下任何一种：–有症状性心动过缓或静息心率< 50 bpm的病史或筛选时存在此类疾病如果静息心率至少为50 bpm，则因既存基线状况（例如高血压）接受稳定剂量β受体阻滞剂或钙通道拮抗剂的患者有资格入组。–研究入组前12个月内有心绞痛或心肌梗死病史–有记录的充血性心脏衰竭（纽约心脏病协会II级？IV级）或心肌病病史–通过多门控采集扫描或超声心动图确定的左心室射血分数< 50%–使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）> 470ms、长或短QT综合征病史、Brugada综合征或已知的校正QT间期延长史或尖端扭转性室性心动过速–研究者认为具有临床意义的异常ECG病史或存在ECG异常，包括完全左束支传导阻滞、二度或三度心传导阻滞、病窦综合征、长QT综合征或既往心肌梗死证据–有室性心律失常病史或室性心律失常的风险因素，如结构性心脏病（例如，重度左心室收缩功能障碍、左心室肥大）、冠心病（有症状的或通过诊断检测证实的缺血）、具有临床意义的电解质异常（例如，低血钾、低血镁、低血钙）或长QT综合征家族史
8	已知具有临床意义的肝病史，符合Child-Pugh B级或C级，包括活动性病毒性或其他肝炎病毒（例如乙型肝炎或丙型肝炎）、当前酒精滥用或肝硬化
9	已知HIV感染
10	活动性炎症性肠病、慢性腹泻、短肠综合征或可能影响肠吸收的重大上消化道（GI）手术，包括胃切除术
11	随机分组前14天内出现需要口服或静脉注射抗生素的严重感染
12	任何严重的医学状况或临床实验室检查异常，根据研究者的判断，妨碍患者安全参与和完成研究
13	已知对任何研究药物或其任何辅料过敏或存在超敏反应
14	对于绝经前/围绝经期患者或男性患者：已知对LHRH激动剂存在超敏反应
15	在研究期间或GDC-9545末次给药后8天内妊娠或哺乳、或计划妊娠，或在医生选择的内分泌单药治疗末次给药后当地处方指南规定的时间内妊娠或哺乳、或计划妊娠有生育能力的女性在研究治疗开始前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。

研究中心	主要研究者
复旦大学附属肿瘤医院	吴炅

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	吴炅	中国	上海市	上海市
2	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	广州市
3	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
4	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
5	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
6	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
7	四川大学华西医院	郑鸿	中国	四川省	成都市
8	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
9	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东省	临沂市
10	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
11	西安交通大学第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
12	复旦大学附属中山医院	徐蓓	中国	上海市	上海市

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