一、临床试验项目名称
Trastuzumab Deruxtecan（T-DXd; AZD4552; DS-8201a）治疗在接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的HER2低表达、激素受体阳性的乳腺癌的研究

二、适应症
接受内分泌治疗转移性疾病后出现疾病进展的人表皮生长因子受体2低表达、激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌

三、试验介绍

在HR+且HER2低表达（IHC 2+/ISH-和IHC 1+）人群中，根据BICR评估的PFS，比较T-DXd与研究者选择的化疗方案的疗效

1	男性或女性患者：(a) ≥18岁-适用于除日本外的所有参与研究的国家，(b) ≥20岁-仅适用于日本
2	病理学记录的乳腺癌：(a) 晚期或转移性乳腺癌(b) 有HER2低表达或阴性表达史，定义为经有效试验方法测定的IHC 2+/ISH-或IHC 1+（ISH-或未检测）或IHC 0（ISH-或未检测）(c) 具有HER2低表达或HER2 IHC 0表达史的患者必须通过中心实验室检测分别证实为具有HER2低表达或HER2 IHC＞0 ＜1+表达。如果中心实验室结果无法证实当地评估的HER2结果（即必须是，最近一次当地HER2检测结果为HER2低表达且中心检测结果也为HER2低表达，或最近一次当地HER2检测结果为HER2 IHC 0且中心检测结果为HER2 IHC＞0 ＜1+），则患者将不符合本研究的入选标准。- 如果患者具有多个历史/当地评估的HER2结果，则采用最近一次结果与中心实验室HER2结果进行比较，以确定合格性。- 与中心实验室HER2结果进行比较的最新历史/当地HER2结果必须来自转移性疾病或晚期疾病。- 如果当地HER2检测仅将患者的肿瘤归类为HER2阴性（无法获得IHC状态），则将根据中心实验室检测结果确定合格性。(d) 根据ASCO/CAP指南，既往从未报告为HER2阳性（IHC 3+或ISH+）。(e) 根据ASCO/CAP指南(Hammond et al, 2010)，在疾病转移的情况下有文件记录为HR+（ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%]）。如果患者在疾病转移后有多个ER/PgR结果，则采用最近的检测结果确认合格性。
3	必须有足够的肿瘤组织样本可用于中心实验室HER2评估和其他探索性生物标志物分析，并且首选FFPE组织块（基于疾病转移时或之后获得的强制性FFPE肿瘤样本）；要求随机化前最近一次采集的疾病转移时或之后的肿瘤样本符合第8.6.1节中规定的组织要求。如果无法获取存档样本，可接受新采集的活检样本。（更多详细内容请见第8.6.1节和实验室手册）
4	ECOG体能状态评分为0或1分。
5	在开始研究治疗前的末次全身治疗时或治疗之后，有影像学或客观疾病进展证据。
6	既往至少已接受过2个线数内分泌治疗，可联合或不联合靶向治疗（如CDK4/6、mTOR或PI3-K抑制剂），且在治疗转移性疾病时必须发生疾病进展。需要注意的是： 针对转移性疾病的单药抗CDK4/6治疗被认为是一个线数的治疗 开始辅助ET治疗后24个月内的疾病进展治疗被认为是一个线数的治疗 完成一整个辅助ET治疗后才出现进展，则该辅助治疗不被视为一个线数的治疗 未发生疾病进展时，改变正在使用的药物的给药方案，或中止/重新开始相同的药物治疗，或在ET基础上增加靶向治疗（例如，在当前的芳香化酶抑制剂治疗方案中增加CDK4/6抑制剂）将仍被视为在同一治疗线数上。
7	既往未接受化疗治疗晚期或转移性乳腺癌。在新辅助或辅助治疗中接受化疗的患者有资格入组，前提是其无疾病间期（定义为从完成全身化疗至确诊晚期或转移性疾病诊断）＞12个月。
8	筛选时预期寿命≥12周。
9	至少存在1处病灶，且该病灶既往未接受过放疗，病灶在基线时采用CT或MRI（适合准确重复测量）准确测量的长径≥10 mm（淋巴结除外，淋巴结短轴必须≥15 mm），或仅有骨病灶的情况下，可通过CT或MRI或X线检查评估的不可测量病灶。如根据上文定义无可测量病灶，可接受能通过CT或MRI或X线检查评估的溶骨性或混合溶骨性骨病灶；不存在可测量病灶的情况下，有硬化/成骨性骨病灶的患者不符合资格。
10	随机化前28天内左心室射血分数≥50%。
11	随机化前14天内器官和骨髓功能合格：(a) 血红蛋白≥9 g/dL，注：需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥9 g/dL的患者不合格。（筛选评估前1周内不得输注红细胞）(b) 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3。（筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子[G-CSF]）(c) 血小板计数≥100000/mm3。（筛选评估前1周内不得输注血小板）(d) 基线时，如果无肝转移，总胆红素（TBL）≤1.5倍正常值上限（ULN），或存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）或存在肝转移时，总胆红素＜3倍ULN(e) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸转移酶（AST）≤3倍ULN，肝转移患者＜5倍ULN。(f) 血清白蛋白≥2.5 g/dL(g) 肌酐清除率≥30 mL/min（用CG公式计算）Cockcroft-Gault公式：CLcr (mL/min) = [140－年龄（岁）×体重（kg）)72 × 血清肌酐（mg/dL） {女性数值×0.85}(h) 国际标准化比例（INR）或凝血酶原时间（PT）以及部分凝血活酶或活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5倍ULN
12	随机化/入组前有足够的治疗洗脱期，定义为：(a) 大手术：≥4周(b) 放射治疗，包括胸部姑息性立体定向放射治疗：≥4周（其他区域姑息性立体定向放射治疗≥2周）。(c) 激素疗法：≥3周（对于小分子靶向药物，≥2周或5个半衰期，取二者中较长者）(d) 基于抗体的抗癌治疗：≥4周，核因子κB受体活化剂配体（RANKL）抑制剂除外（例如，地诺单抗，用于治疗骨转移引起的并发症）(e) 氯喹/羟氯喹：≥14天
13	具有绝经后状态证据，或有未行绝育术男性伴侣的、性生活活跃且具有生育能力的女性其血清妊娠试验结果为阴性的证据。有生育能力的女性患者，在筛选访视必须具有血清妊娠试验阴性结果（试验的灵敏度必须至少为25 mIU/mL）；并且对于每次研究治疗给药前的尿β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验必须阴性。如果女性在无其他医疗原因的情况下已经停经12个月，则认为是绝经后女性。下列特定年龄要求适用：≥50岁的女性患者如果在停止外源性激素治疗后停经12个月或以上，并且其促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平在研究中心的绝经后范围内，则认为是绝经后女性。≤50岁的女性患者如果在停止所有外源性激素治疗后停经12个月或以上，放射诱导绝经且最后一次月经时间在＞1年前，化疗诱导绝经且最后一次月经时间在＞1年前或手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术），则认为是绝经后女性。
14	与未行绝育术男性伴侣性生活活跃且具有生育能力的女性患者，必须从筛选开始使用至少1种高度有效的避孕方法（表8），并且必须同意在研究治疗末次给药后7个月内继续使用此类预防措施。并非所有的避孕方法均高度有效。在研究治疗期间和研究治疗末次给药后至少7个月内女性患者必须避免捐献卵细胞和哺乳。在研究治疗期间和药物洗脱期间（7个月）不发生性行为是可接受的避孕方法；但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。
15	对于与具有生育能力的女性性伴侣性生活活跃的未绝育男性患者，从筛选至研究治疗末次给药后4个月内必须使用含杀精剂的避孕套。在研究治疗期间和药物洗脱期间不发生性行为是可接受的避孕方法；但是，定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精均不是可接受的避孕方法。强烈建议男性患者的女性伴侣在此期间也至少采用一种高效避孕方法，如表8所述。另外，研究治疗期间和研究治疗末次给药后4个月内，男性患者应避免授精或捐献精子。
16	自筛选期至整个研究治疗期间以及研究治疗末次给药后7个月内，女性患者不得捐献卵子或取出卵子自用。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	不适合接受研究者选择的化疗方案组的所有药物治疗。
2	未能控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，未能控制或显著的心血管疾病，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响患者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。
3	未能控制或显著的心血管疾病，包括下列任一情况：(a) 患者在随机化前6个月内有心肌梗死病史或症状性CHF（NYHA II至IV级）。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的患者应在入选前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。(b) 未受控制的高血压(c) 未受控制和/或临床上重要的心律失常(d) 基于筛选期三次12导联心电图（ECG）结果平均值，采用Fredericia法校正的QT间期（QTcF）延长至＞470 ms（女性）或＞450 ms（男性）
4	有（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎、或筛选期时影像学检查不能排除的疑似ILD/非感染性肺炎。
5	患者在研究药物首次给药前14天内使用过免疫抑制药物，但使用鼻内和吸入性皮质类固醇者，或使用全身性皮质类固醇剂量低于10 mg/天泼尼松或与10 mg/天泼尼松相当剂量者除外。
6	具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（即既往研究入组前三个月内的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺病[COPD]、限制性肺部疾病、显著的胸腔积液等）和任何伴随肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎性疾病（即类风湿性关节炎、干燥综合征、肉状瘤病等），和/或既往肺切除术。
7	未受控制的感染需要静脉抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物。
8	有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和症状性、或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。发生临床非活动性脑部转移的受试者可入选本研究。如果受试者接受脑部转移治疗后不再具有症状且无需糖皮质激素或抗惊厥药治疗，并已从放疗急性毒性反应中恢复，则可纳入本研究。全脑放射治疗结束必须距研究入选至少2周。
9	活动性原发性免疫缺陷，已知存在人免疫缺陷病毒（HIV）感染，或活动性乙肝或丙肝感染。丙型肝炎抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者有资格入组研究。若当地法规或IRB/IEC要求，随机入组前参与者应接受HIV检测。
10	研究药物首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注意：如果入选，患者在研究期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。
11	既往抗癌治疗后毒性未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线（脱发除外）。 在咨询阿斯利康研究医生或指定人员后，根据研究者的判断，存在慢性2级毒性的患者可能符合入组资格（如化疗引起的2级神经病变）。
12	接受癌症治疗的任何同步化疗、研究产品（IP）、生物制品或激素治疗。
13	怀孕或哺乳期女性患者。
14	对于原料药、药物制剂中的非活性成分或其他单克隆抗体有严重超敏反应史。
15	3年内存在另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外：已充分切除的非皮肤黑素瘤、已治愈的原位疾病、其他已治愈的实体瘤或对侧乳腺癌。
16	既往接受过抗HER2治疗。
17	既往接受过包含exatecan衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）的抗体偶联药物治疗
18	之前已在一项T-DXd临床研究中接受随机分配或治疗，无论治疗组分配情况如何。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心	主要研究者
复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市
2	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
3	广东省人民医院	廖宁	中国	广东省	广州市
4	福建省肿瘤医院	刘健	中国	福建省	福州市
5	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	广州市
6	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东省	广州市
7	佛山市第一人民医院	庞丹梅	中国	广东省	广州市
8	西安交通大学第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
9	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
10	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
11	广西医科大学附属肿瘤医院	谭爱花	中国	广西壮族自治区	南宁市
12	西安交通大学第二附属医院	张淑群	中国	陕西省	西安市
13	中南大学湘雅医院	王守满	中国	湖南省	长沙市
14	南昌大学第一附属医院	张战民	中国	江西省	南昌市
15	南昌市第三医院	陈文艳	中国	江西省	南昌市
16	北京307医院	江泽飞	中国	北京市	北京市
17	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
18	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
19	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
20	浙江大学医学院附属第一医院	傅佩芬	中国	浙江省	杭州市
21	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
22	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	王娴	中国	浙江省	杭州市
23	大连医科大学附属第一医院	方凤奇	中国	辽宁省	大连市
24	吉林大学白求恩第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
25	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
26	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
27	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
28	北京大学人民医院	王殊	中国	北京市	北京市
29	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
30	临沂市肿瘤医院	王京芬	中国	山东省	临沂市
31	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
32	Centro Medico Austral OMI	Guillermo Streich	阿根廷	CABA	CABA
33	Peter MacCallum Cancer Centre	Sherene Loi	澳大利亚	VIC	Melbourne
34	Medizinische Universitat Graz	Marija Balic	奥地利	Graz	Graz
35	UZ Leuven	Hans Wildiers	比利时	Vlaams Brabant	Leuven
36	Clínica de Pesquisas e Centro de Estudos em Oncologia Gineco	Roberto Hegg	巴西	Sao Paulo	Sao Paulo
37	Princess Margaret Cancer Centre	Philippe Bedard	加拿大	CA	Toronto
38	Rigshospitalet	Michael Andersson	丹麦	Capital	Copenhagen
39	CHU Morvan-Institut de Cancerologie et d'Hematologie	Helene Simon	法国	Brest	Brest
40	Medizinische Hochschule Hannover	Tjoung-Won Park-Simon	德国	Hannover	Hannover
41	Bacs-Kiskun Megyei Korhaz	Zsolt Horvath	匈牙利	Kecskemet	Kecskemet
42	Tata Memorial Centre	Sudeep Gupta	印度	Maharashtra	Mumbai
43	Chaim Sheba Medical Centre at Tel Hashomer	Bella Kaufman	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
44	European Institute of Oncology	Giuseppe Curigliano	意大利	Lombardy	Milan
45	San Lucas Cardiologica del Sureste S.A. de C.V.	Jose Escobar Penagos	墨西哥	Chiapas	Tuxtla Gutierrez
46	Netherlands Cancer Institute Antoni van Leeuwenhoek Hospital	Vincent Dezentje	荷兰	Amsterdam	Amsterdam
47	FGAU Medical - rehabilitation center R. Ministry Of H.	Alexander Arkhipov	俄罗斯	Moscow	Moscow
48	King Fahad Medical City	Bassam Basulaiman	沙特阿拉伯	Central	Riyadh
49	Asan Medical Center	Kyung Hae Jung	韩国	Seoul	Seoul
50	Hospital Vall d Hebron	Cristina Saura Manich	西班牙	Cataluna	Barcelona
51	Akademiska sjukuset Uppsala	Henrik Lindman	瑞典	Uppsala	Uppsala
52	Taipei Medical University Shuang-Ho Hospital	Tsu-Yi Chao	中国台湾	Taipei	Taipei
53	Addenbrokes Hospital	Richard Baird	英国	Cambridge	Cambridge
54	US Oncology Research, Inc.	Joyce O Shaughnessy	美国	TX	Dallas
55	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
56	中国医科大学附属第一医院	滕月娥	中国	辽宁省	沈阳市