MH048用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学以及抗肿瘤药效的多中心、开放标签、剂量递增及队列扩展Ⅰ期临床研究

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一、临床试验项目名称
MH048用于复发/难治性B细胞恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学以及抗肿瘤药效的多中心、开放标签、剂量递增及队列扩展Ⅰ期临床研究

二、适应症
复发/难治性B细胞恶性肿瘤

三、试验介绍

主要目的：
评价 MH048 在复发/难治性 B-NHL 患者中的安全性及耐受性
确定 MH048 的最大耐受剂量（MTD），并基于方案定义的剂量限制性毒性
次要目的：
研究 MH048 及其活性代谢产物 M3 在复发/难治性 B-NHL 患者中的药代动力学特性。
获得 MH048 在复发/难治性慢 B-NHL 患者中的抗肿瘤活性的初步数据。

1	大于等于 18 周岁的男性或女性受试者；
2	愿意且可以理解并签署知情同意书、遵守方案中的所有规定；
3	预计生存期≥12 周；
4	美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0-2 分；
5	组织学确证的、至少经过一线或推荐标准治疗且出现耐药或复发的 B-NHL 患者；A 阶段剂量递增：不限亚型的 B-NHL 患者；B 阶段剂量扩展：根据 A 阶段结果选定的 B-NHL 亚型；
6	在剂量扩展阶段受试者必须根据疾病相应诊疗标准，有至少一个二维可测量的病灶以作为评估依据；
7	器官功能正常，详述如下：血液学：血小板计数≥65× 10^9/L（若患者骨髓受累，允许在 MH048 首次给药 5天前血小板输注，使预处理后的血小板≥65×10^9/L），血红蛋白(Hgb)≥80g/L，国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）小于等于正常值上限 1.5 倍,绝对中性粒细胞计数（ANC）＞1.0 × 10^9/L（若患者骨髓受累，允许在 MH048首次给药 5 天前使用生长因子，使 ANC＞1.0 × 10^9/L）；肝功能：总胆红素小于等于正常上限的 1.5 倍（其中 Gilbert 综合征患者总胆红素小于等于正常上限的 3 倍），且谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）检测值小于等于正常上限的 2.5 倍；肾功能：肌酐清除率≥60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式估算）；
8	愿意接受骨髓活检/穿刺以评估疾病基线及对治疗的响应；
9	具有生育能力的男性或女性受试者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套）。其中，具有生育能力的女性受试者必须在 MH048 首次给药前的 7 天内血清妊娠检查（β-HCG）呈阴性。

1	1 年内有其他恶性肿瘤的病史，其中进行充分治疗且自治疗开始后 5 年内无复发的原位宫颈癌及其他原位癌、局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外；
2	在 MH048首次给药前 100天内进行过异体或自体干细胞移植、或 CAR-T治疗，或经诊断患有移植物抗宿主病（GVHD）；
3	在 MH048 首次给药前的 6 个月内，患有不稳定心绞痛、心律失常、高血压、充血性心力衰竭、根据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为≥3 级的心血管疾病，以及基于 Fridericia 公式 QTcF＞450 ms 或其他显著的心电图异常，包括二级 II型房室传导阻滞或三级房室传导阻滞，心率低于 50 次/min 的心动过缓，或有心肌梗死史；
4	在 MH048 首次给药前出现转化（如 Richter’s 转化、前淋巴细胞白血病，或囊胚淋巴瘤）；
5	已知或怀疑对 MH048 软胶囊活性成分或其辅料有过敏史的患者；
6	任何由于先前治疗引起的尚未恢复到 NCI CTCAE (v5.0)1 级及以下毒性，脱发除外；
7	抗菌药物治疗无法控制的活动性全身感染及病毒感染；
8	处于活动期的、不受控的自身免疫性疾病；
9	不能吞咽胶囊或患有明显影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃或小肠切除、有症状的炎症性肠病、部分或完全肠梗阻；
10	HIV 感染，活动性 HBV 感染（HBsAg 阳性、或者 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性，且 HBV DNA 超过 103 拷贝数），活动性 HCV 感染（HCV 抗体阳性，且 HCVRNA 阳性）；
11	MH048 首次给药前 4 周内进行过大手术（除活检、激光眼科手术等）；
12	怀孕或哺乳期女性或准备在研究期间怀孕的女性；
13	需要抗凝治疗的受试者；
14	入组前 7 天内接受过类固醇激素抗肿瘤治疗（＞10mg/天泼尼松或等效剂量）、3 周内进行过放化疗或靶向治疗、4 周内接受过单克隆抗体治疗或中草药的抗肿瘤治疗，且未超过 5 个药物半衰期；
15	在研究药物首次给药前服用过 CYP3A4，CYP2C8的强抑制剂或诱导剂，且未超过 5 个药物半衰期；
16	有大出血病史（血友病或其他需要输血治疗的疾病）；
17	严重的神经/精神等疾病，并且经研究者判断，不适宜参加该试验的患者；
18	筛选前 28 天内参加过其他临床试验；
19	疾病不稳定的肿瘤脑转移患者。

研究中心	主要研究者
浙江大学医学院附属第一医院	金洁

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
2	南方医科大学珠江医院	李玉华	中国	广东省	广州市
3	苏州大学附属第一医院	金正明	中国	江苏省	苏州市

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