考察单次注射GANTENERUMAB高浓度液体制剂后药代动力学、安全性和耐受性的研究

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一、临床试验项目名称
考察单次注射GANTENERUMAB高浓度液体制剂后药代动力学、安全性和耐受性的研究

二、适应症
阿尔茨海默病

三、试验介绍

本研究将在健康中国受试者中评价G4工艺生产的gantenerumab在单次皮下注射510 mg剂量后的药代动力学、安全性和耐受性特征。
1. 药代动力学目的：根据以下终点，描述健康中国受试者单次SC注射（510 mg）gantenerumab的药代动力学特征：
● 主要PK参数：AUCinf和Cmax
● 次要PK参数：AUC0-672h、AUC0-last、t1/2（如下方法计算：ln 2/消除速率常数[λz]）、表观清除率（CL/F）、非静脉给药后的终末期分布容积（Vz/F）
2. 安全性目的
根据以下终点，评价健康中国受试者单次SC注射（510 mg）gantenerumab的安全性和耐受性：
● 不良事件的性质、发生率、严重程度和因果关系
● 使用视觉模拟量表（VAS）和言语评定量表（VRS）进行局部疼痛评估
● 异常实验室检查结果、异常生命体征和异常心电图的发生率
● ISR的发生率（局部和全身）
3. 免疫原性目的
根据以下终点评价受试者对gantenerumab的免疫应答：
● 研究期间gantenerumab抗药抗体（ADA）发生率相对基线时ADA发生率的变化

1	签署知情同意书（ICF）时年龄为18-60岁（含18、60岁）的中国健康男性和女性受试者。
2	体重指数（BMI）在18.0至30.0 kg/m2之间（含边界值）。
3	体重介于50-100 kg之间（含边界值）。
4	对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（禁止异性性交）或采取避孕措施，具体规定如下：女性在给药后至少17周内必须保持禁欲或采取年失败率<1%的避孕措施。如果女性受试者处于绝经后期，未达到绝经后状态（除绝经以外无其他已知原因导致的连续≥12个月闭经）、未进行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），则认为其具有生育能力。具有生育能力的定义可以根据当地指导原则或要求加以调整。年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。应根据临床试验持续时间以及受试者的偏好和惯常生活方式来评价性禁欲的可靠性。定期性禁欲（例如，日历法、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射精均为不可接受的避孕方法。根据当地指南或法规要求，将在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。
5	能够参与并愿意签署书面知情同意并遵守研究限制条件。

1	任何具有临床意义的胃肠道、肾脏、肝脏、支气管-肺、神经系统、精神病、心血管、内分泌、血液或变态反应性疾病、代谢性疾病、癌症或肝硬化病史。
2	药物滥用和/或药物成瘾史或疑似存在药物滥用和/或药物成瘾。
3	酗酒和/或酒精成瘾史或疑似存在酗酒和/或酒精成瘾。从给药前48小时开始，直至住院期结束（第3天）期间不得饮酒，且在随访期间直至随访结束，男性每周饮酒不得超过14杯，女性每周不得超过7杯（1杯=12克纯酒精）。
4	吸烟者每天吸烟量超过10支香烟或等量烟草制品（既往数据决定）。从给药前48小时开始，直至住院期结束（第3天），健康受试者必须禁止吸烟。
5	处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或研究药物末次给药后17周内怀孕。
6	筛选或第-1天时，有生育能力的女性血清妊娠检测结果为阳性。
7	已知的HIV感染或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）抗体或HIV-1抗体检测结果呈阳性。
8	有早发性AD的家族史。
9	49岁以上受试者的MoCA评分低于26。
10	筛选或第1天时，经证实（可使用小于等于3次血压测量的平均值）仰卧位收缩压（SBP）<90 mmHg或> 140 mmHg，或者舒张压（DBP）<50 mmHg或> 90 mmHg。
11	脉率（PR）>每分钟90次或<每分钟45次（仅筛选时）。
12	既往或现有具有临床意义的心电图异常（例如PQ/PR间期>220毫秒，Fridericia公式校正的QT间期[QTcF] >450毫秒）或心血管疾病（例如心功能不全、冠状动脉疾病、心肌病、充血性心力衰竭、先天性长QT综合征家族史、猝死家族史）。
13	使用禁止使用药物或草药。
14	既往使用过gantenerumab。
15	实验室检查结果（包括全血细胞计数、生化全套和尿液分析）出现临床意义显著的异常（由研究者判断）。
16	筛选检查前1个月内有任何重大疾病或筛选前1周到研究药物首次给药期间有任何发热疾病。
17	肝功能损害，表现为筛选时AST或ALT ≥3正常值范围上限（ULN）或总胆红素≥2正常值范围上限。
18	在给药前30天内或在下述试验性药品七个消除半衰期内（以时间较长者为准）参与过其他试验性药品或医疗器械研究
19	在筛选前3个月内、研究期间和给药后1年内献血量超过500 mL。
20	存在可能干扰或其治疗可能干扰研究实施的伴随疾病或状况，或者被研究者认为可能对研究受试者造成不可接受风险的伴随疾病或状况。
21	任何临床相关的超敏反应或变态反应史，无论自发发生或用药、暴露于食品、环境因素后发生。
22	已知对gantenerumab或gantenerumab制剂中的任何辅料存在超敏反应。
23	SC注射区域内的任何皮肤异常状况，或可能影响观察的纹身、色素沉着或皮肤病变。
24	具有临床意义的脑核磁共振成像（MRI）结果（由研究者判断），包括腔隙性脑梗死、病灶性梗死或肉眼可见出血、3处微出血或软脑膜含铁血黄素沉积（未定位在同一区域）或Fazekas总评分≥2的深部白质病变。
25	幽闭恐惧症，以及心脏起搏器、动脉瘤夹、人工心脏瓣膜、耳植入物或眼睛、皮肤或身体中存在可能干扰MRI扫描的金属异物。

研究中心	主要研究者
复旦大学附属华山医院	张菁

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