TGRX-326治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的I期临床试验

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一、临床试验项目名称
TGRX-326治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的I期临床试验

二、适应症
ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌

三、试验介绍

主要目的：
评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）以及II期推荐给药剂量（RP2D）。
次要目的:
1)评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的药代动力学（PK）特征；
2)评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的初步疗效。
探索性目的：
探索TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的血脑屏障透过率。

1	同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书；
2	在签署知情同意书当天年龄≥18周岁，性别不限；
3	三级甲等医院或中心实验室经过组织病理学或细胞学检查证实的ALK阳性或ROS1阳性的以下晚期NSCLC患者（略）
4	受试者能够提供签署知情同意书前1年内获取的存档组织样本和/或筛选期内获取的新鲜肿瘤组织样本，用于生物标志物的检测；有既往三甲医院生物标志物历史检查结果者可豁免该检查；可接受签署知情同意书前1年内高通量测序（NGS）结果；
5	如果满足以下条件，允许中枢神经系统转移： a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少≤10 mg QD泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，首次给药前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止4周，且神经系统稳定；
6	首次试验药物给药前，既往接受ALK或ROS1抑制剂治疗的患者必须停药≥ 5个半衰期；
7	根据RECIST 1.1版标准，至少有一个可测量（非淋巴结最长径≥ 10 mm，淋巴结最短径≥ 15 mm）的靶病灶，既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展；
8	ECOG体能状态（PS），剂量递增及剂量扩展阶段：评分0~1分；适应症扩展阶段：评分0~2分；
9	已从既往外科手术和既往癌症治疗相关的任何AE中恢复（至≤ 1级），以下情况除外：a. 脱发；b. 色素沉着；c. 放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复；d. 铂类引起的2级及以下神经毒性；e. 血红蛋白在90~100 g/L（包含边界值）；
10	足够的骨髓、肝、肾、凝血及胰腺功能（参考各临床试验中心正常值上限）：骨髓（筛选检查前2周内未输血或使用辅助白细胞、血小板增加药物）：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×109/L；血小板 ≥ 100×109/L；血红蛋白 ≥ 90 g/L；肝功能：血清总胆红素 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）；无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5倍ULN；有肝转移时ALT、AST或ALP ≤ 5倍ULN；肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5倍ULN；凝血功能：国际标准化比率（INR） ≤ 1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；胰腺功能：血清总淀粉酶 ≤ 1.5倍ULN；血清脂肪酶 ≤ 1.5倍ULN；
11	预期生存期≥3个月；
12	具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取有效避孕措施；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 ≤ 7天内的妊娠检测结果必须为阴性。

1	适应症扩展阶段排除既往接受过三代ALK抑制剂或二代ROS1抑制剂的受试者；
2	已知对TGRX-326的任一活性成分或辅料过敏者，或有明确的蛋白类药物过敏史、特异性变态反应病史（哮喘、风湿、湿疹性皮炎）、曾发生过其它严重的过敏反应且经研究者判断不适合接受TGRX-326治疗者；
3	除肺癌外，患有另一种恶性肿瘤者，接受治愈性治疗且5年内无复发的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌等的恶性肿瘤除外；
4	既往接受过针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物治疗，包括但不限于anti-PD-1、anti-PD-L1、anti-PD-L2、anti-CD137或anti-CTLA-4抗体；
5	受试者在首次给药前4周内接受大手术。小手术操作（例如输液管植入）不是排除标准，但需要有足够的时间达到伤口充分愈合；
6	脊髓压迫，除非受试者通过治疗达到良好的疼痛控制，且首次给药前4周内神经系统功能完全恢复；
7	胃肠道功能异常，主要包括不能服用口服药物、需要静脉内营养、既往手术操作（包括全胃切除或胃束带手术）而影响吸收、活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病、过去6个月内治疗活动性消化性溃疡疾病或吸收不良综合征等；
8	存在活动性肺炎或间质性肺病史，或筛选时CT检查发现有放射性或药物性肺部疾病者，放疗后3个月且无临床症状的放射性肺炎患者可以入组；
9	心功能不全者，包括但不限于左心室射血分数（LVEF）＜50%者、充血性心力衰竭病史或有需要治疗的室性心律失常病史者、低钾血症、遗传性长QT综合症、筛选前6个月内有心肌梗塞或不稳定性心绞痛等病史者；美国纽约心脏病协会心力衰竭分级 ≥ 2级者；
10	ECG检查中QTc异常且有临床意义（静息状态下，ECG检查得出的QTc ＞ 450 msec[男]或QTc＞470 msec[女]）者；合并使用任何已知可以延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物；
11	未控制的高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg或舒张压 ≥ 100 mmHg）；
12	受试者在首次给药前一个月经研究者判断受试者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、当前胆结石症）；
13	根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病（如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝或肾脏疾病）且预计无法耐受试验药物治疗者；
14	首次给药前14天内使用过或治疗期间需伴随使用以下药物的患者：存在引起QTc间期延长和/或室性心动过速风险的药物；
15	在首次试验药物给药前28天内使用过任何系统性抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、免疫治疗（生理替代剂量糖皮质激素[泼尼松或等效物＜10 mg/天]允许使用）、靶向治疗（小分子靶向药物为首次给药前2周内）、全身性免疫调节剂（包括但不限于干扰素、白介素-2和肿瘤坏死因子）。在首次给药前14天内接受过放疗或获批用于抗肿瘤治疗的中草药或中成药治疗；
16	有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝表面抗原阳性且HBV DNA ≥ ULN者（仅在乙肝表面抗原阳性患者中进行），或丙型肝炎（丙肝抗体阳性但 HCV RNA聚合酶链式反应（PCR）检测阴性患者可入选）、梅毒螺旋体抗体或、人类免疫缺陷病毒抗体检查结果任意一种或多项呈阳性者，或存在任何不受控制的感染者；
17	试验药物首次给药前两周内（圣约翰草为 3 周）服用过 CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂，或治疗窗较窄的CYP3A4 底物；
18	妊娠期或哺乳期女性受试者；
19	不愿或不能在本试验的整个治疗期间及试验药物末次给药后6个月内采用可接受的方法进行避孕的育龄妇女（育龄妇女包括：任何有过月经初潮，以及未接受过成功的人工绝育手术[子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术]或未绝经）；如果伴侣为育龄妇女，不愿或不能采取有效避孕措施的有生育能力的男性患者；
20	筛选前30天内接受过任何试验性药物治疗或使用过试验性器械者；
21	任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行；
22	研究者认为不适合参与本研究的其他情况，如依从性差等。

研究中心	主要研究者
中山大学肿瘤防治中心	张力

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