金妥昔单抗联合甲磺酸阿美替尼治疗非小细胞肺癌研究

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一、临床试验项目名称
金妥昔单抗联合甲磺酸阿美替尼治疗非小细胞肺癌研究

二、适应症
非小细胞肺癌

三、试验介绍

主要目的：
（1）.在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变的IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估金妥昔单抗注射液联合甲磺酸阿美替尼多次给药的安全性和耐受性，并确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）和联合用药推荐剂量。
次要目的：
（1）.评价金妥昔单抗联合甲磺酸阿美替尼EGFR基因突变的IV期NSCLC患者中多次给药的药代动力学（PK）特征。
（2）.评价金妥昔单抗联合甲磺酸阿美替尼治疗EGFR基因突变的IV期NSCLC患者的疗效。
（3）.评价金妥昔单抗联合甲磺酸阿美替尼在EGFR基因突变的IV期NSCLC患者的免疫原性。

1	签署书面知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
2	经组织学确认的NSCLC患者，分期标准采用国际肺癌研究学会（IASLC）非小细胞肺癌第8版TNM分期，入组患者须为IV期患者。可以接受既往接受过手术治疗后疾病进展为IV期的NSCLC受试者入组。
3	Ib期剂量递增阶段：接受既往接受了第一代EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）且出现了疾病进展的IV期NSCLC患者，并且入组前经分子生物学检测伴有EGFR T790M突变。Ib期扩增阶段：入组前需经分子生物学检测明确伴有EGFR基因敏感突变（19DEL、21L858R）的且未接受过任何系统性治疗（除外既往接受术前新辅助或术后辅助治疗，已完成治疗6个月以上（含6个月）的患者）的IV期NSCLC患者，；对于接受过局部治疗的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶，患者可以参加研究。
4	根据RECIST v1.1，有至少1个可测量病灶（可测量病灶未接受过任何形式的放射治疗）。
5	根据美国东部肿瘤协作组体力状态评分（ECOG评分）为0或1分。
6	具有充分的器官和骨髓功能，定义如下：血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT≥90×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥9.0g/dL。肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；对于肝转移或者具有Gilbert综合征病史/疑似该病的患者（持续或复发性高胆红素血症，主要为非结合胆红素高，无溶血或肝脏病变证据），TBIL≤3×ULN；对于无肝转移的患者，丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN；在肝转移的患者，ALT或AST≤5×ULN。肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（CCr）≥50mL/min；尿试纸检测结果显示尿蛋白<2+；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的患者，应进行24小时尿液采集且24小时内尿液中的蛋白含量<1g。预期生存时间≥12周。
7	年龄≥18周岁且≤75周岁。
8	育龄期女性受试者或性伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施。

1	确诊的其他类型恶性肿瘤，除外以下情况：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，完全切除的任何类型原位癌。
2	有症状的中枢神经系统转移；对于无症状脑转移或经过脑转移病灶治疗后症状稳定≥2周的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外有可测量的病灶；首剂研究药物前14天停止激素治疗。
3	已知活动性或复发性肝脏疾病，包括肝硬化，乙型肝炎和丙型肝炎（中心实验室结果阳性或不确定）。
4	间质性肺病史。
5	有严重的出血性疾病史；或伴有出凝血功能障碍（实验室检查或病史），经研究者判断不适合接受抗肿瘤血管生成治疗。
6	心脏疾病病史或当前确诊，包括下列任何一种：近期心肌梗死或过去6个月内进行冠状动脉旁路移植术（CABG）。未能控制的充血性心力衰竭。不稳定型心绞痛（过去6个月内）。有临床意义的（有症状的）心律失常（例如，持续性室性心动过速，无起搏器情况下有临床意义的二度或三度房室传导阻滞）。
7	由研究者定义的未能控制的糖尿病。
8	存在临床上不可控制的第三间隙积液（如胸腔积液/心包积液，不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）。
9	肺结核（TB）感染史（活动性或潜伏性）：筛选时有活动性或潜伏性结核感染的证据，通过纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验和/或 QuantiFERON®-TB Gold（QFT-g）分析确定（参考完整方案中进一步定义的确定TB状态），必须在筛选前按照国家指南完成结核病治疗。
10	既往接受过三代EGFR-TKI药物治疗的患者。
11	既往使用过抗肿瘤血管生成药物治疗的患者。
12	在首次接受研究药物治疗之前4周之内接受了其他抗肿瘤治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗或肿瘤栓塞术等）。
13	在首次接受研究治疗之前4周之内使用过任何靶向于免疫系统的生物制剂（例如，TNF阻断剂、阿那白滞素、利妥昔单抗、阿巴西普或托珠单抗）。
14	在接受首次研究药物治疗之前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水局部使用）的系统性全身治疗。
15	在首次接受研究药物治疗之前12周之内接受过或计划在研究期间接受减毒活疫苗。
16	在首次接受研究药物治疗之前4周之内接受过任何其他研究性药物。
17	同时参与另一项干预性临床研究，除外正在参与观察性（非干预性）临床研究，或者处于干预性研究的随访阶段。
18	在首次接受研究药物治疗之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者存在未愈合的伤口、溃疡或骨折的患者。注：胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检查将不计为大手术，术后≥2周或由研究者判断可以接受药物治疗的受试者可入选研究。
19	有EGFR抑制剂或抗肿瘤血管生成药物过敏史患者。
20	在首剂研究药物治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至0级或1级的毒性（不包括脱发）（毒副反应程度判断采用NCI CTCAE v5.0标准）。
21	在首次接受研究药物治疗之前≤4周内接受了胸部放疗（肺野）患者或者患者尚未从放疗相关毒性中恢复。
22	妊娠或哺乳期妇女，妊娠定义为女性怀孕后直到终止妊娠的状态，通过血β-hCG实验室检查结果阳性证实。

研究中心	主要研究者
上海市胸科医院	陆舜

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