口服LOXO-305用于非霍奇金淋巴瘤患者治疗的2期研究

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一、临床试验项目名称
口服LOXO-305用于非霍奇金淋巴瘤患者治疗的2期研究

二、适应症
套细胞淋巴瘤MCL，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤CLL/SLL，其他非霍奇金淋巴瘤NHL

三、试验介绍

主要目的：通过独立影像评估委员会IRC评估的客观反应率ORR，评估LOXO-305的抗肿瘤活性

关键次要目的：
评估每个队列中LOXO-305的抗肿瘤活性
确定LOXO-305的安全性特征和耐受性
描述LOXO-305的药代动力学PK特征
与临床缓解之间的关联
采集患者报告结局PRO数据以探讨疾病相关症状和健康相关生活质量HRQoL
确定PK与药物效应（包括有效性和安全性）之间的关系

主要排除标准

1	11.在计划开始LOXO-305治疗之前5个半衰期内或14天内（以较短者为准）接受试验性药物或抗癌治疗（包括某些说明书中具有抗肿瘤适应症的传统中药），但除外治疗性单克隆抗体治疗，这种治疗必须在首次LOXO-305给药前至少4周停用。另外，研究期间不允许同时使用其他全身性抗癌治疗。a.允许继续使用某些标准抗癌治疗，包括乳腺癌和前列腺癌的激素治疗，但前提是这些治疗不包括在禁止使用的合并药物清单中。允许使用的合并药物请参见第6.3.2节，禁止使用的合并药物请参见第6.3.3节。
2	12.在计划开始LOXO-305治疗之前4周内接受重大手术（不包括血管通路置管或活检）。
3	13.在首次研究治疗给药前7天内接受局部照射区域的姑息性放疗，但除外骨盆、颅骨或胸骨区域（含有骨髓的区域）放疗或全脑放疗，这些放疗必须在首次研究治疗给药前至少4周完成。
4	14.患者需要接受华法林抗凝治疗。
5	15.在开始研究治疗时存在任何来自既往治疗的不良事件通用术语标准（CTCAE [第5.0版]）2级以上的未消退毒性，脱发除外。
6	16.在计划开始LOXO-305治疗前60天内接受异基因或自体干细胞移植（SCT）或嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗，或者存在以下任何情况：a.活动性移植物抗宿主病（GVHD）；b.存在需要输血支持的血细胞减少症，表示移植后血细胞计数不完全恢复；c.需要抗细胞因子疗法以治疗CAR-T治疗引起的毒性；CAR-T治疗引起的神经毒性残余症状 >1级；d.正在接受免疫抑制治疗。
7	17.已知的全身性淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS）。对于既往曾接受针对CNS累及的治疗，神经功能稳定（在首次给药前14天内，神经系统症状和CNS影像保持稳定且类固醇剂量保持稳定，在首次给药前28天内未接受CNS手术或放疗，在首次给药前14天内未接受立体定向放射治疗 [SRS]），且无疾病证据的患者，如果研究者提供了令人信服的临床理由，且获得申办方记录批准，则可能有资格入组队列3。排除原发性CNS淋巴瘤患者。
8	18.活动性的控制不佳的自身免疫性血细胞减少症（例如自身免疫性溶血性贫血 [AIHA]、特发性血小板减少性紫癜 [ITP]），在入组研究前4周内需要开始新的治疗或原有治疗需要加大剂量来维持充足的血细胞计数。
9	19.患有显著的心血管疾病，定义为：a.不稳定型心绞痛，或b.在计划开始LOXO-305治疗前6个月内发生心肌梗死，或c.在计划开始LOXO-305治疗前12个月内通过任何方法测得的左心室射血分数（LVEF）≤45%，在筛选时应对具有临床指征的患者进行LVEF评估，或d.根据纽约心脏协会功能分级（请参见附录 G）定义，患有任何3级或4级心脏疾病，或e.控制不佳的或有症状的心律失常。
10	20.筛选期间3次连续心电图（ECG）中至少2次显示按心率校正的QT间期（QTcF）延长至 >470 msec，且所有3次ECG的平均QTcF >470 msec。QTcF使用Fridericia公式（QTcF）计算：QTcF=QT/(RR0.33)。a.根据研究者酌情判断，仅当在临床上安全的情况下，可以尝试通过停用可疑的药物或改用另一种已知不会引起QTcF延长的药物来纠正疑似药物引起的QTcF延长（已知会引起QTc间期延长的药物请参见附录 H）。
11	21.在既往BTK抑制剂治疗期间发生大出血事件或 ≥3级心律失常的患者。备注：大出血定义为具有以下一种或多种特征的出血：出现血流动力学不稳定的体征或症状的潜在危及生命的出血；出血并伴有血红蛋白水平降低至少2 g每分升；或关键部位或器官的出血（例如腹膜后出血、关节内出血、心包出血、硬膜外出血或颅内出血，或者肌肉内出血伴腔室综合征）。
12	22.存在活动性控制不佳的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染（真菌指甲感染除外），或其他具有临床意义的活动性疾病过程，且研究者和申办方认为导致患者不适合参与临床试验。不需要筛查慢性疾病。
13	23.排除人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性的患者（因为抗逆转录病毒药物与LOXO-305之间可能发生药物 – 药物相互作用，以及HIV患者同时使用不可逆性BTK抑制剂时存在机会性感染风险）。对于HIV状态未知的患者，将在筛选时进行HIV检测，结果阴性者方可入组。
14	24.存在活动性乙型或丙型肝炎。a.乙型肝炎病毒（HBV）DNA定量高于可检测下限，但疾病得到控制的患者在获得申办方批准后可允许其接受治疗。HBV DNA定量高于可检测下限的患者需要同时接受抗病毒治疗。允许使用的合并药物请参见第6.3.2节，禁止使用的合并药物请参见第6.3.3节。b.有丙型肝炎病毒（HCV）感染史，完成抗病毒治疗，且病毒载量低于可检测下限的患者允许参与本研究。
15	25.患有具有临床意义的活动性吸收不良综合征或其他可能影响研究药物的胃肠道（GI）吸收的病症。
16	26.在开始LOXO-305治疗前7天内接受某些强效细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂或诱导剂（请参见附录 I）和/或强效P-糖蛋白（P-gp）抑制剂（请参见附录 J）治疗。
17	27.妊娠或哺乳。
18	28.活动性第二恶性肿瘤，除非处于缓解期且预期寿命 >2年且获得申办方批准。有关允许的第二恶性肿瘤示例，请参见研究方案排除标准（第4.2节）。
19	29.既往曾接受LOXO-305治疗。
20	30.已知对LOXO-305的任何成分或辅料过敏的患者。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	1.经组织病理确诊的B细胞恶性肿瘤患者，包括：队列1 MCL：确诊为非母细胞样MCL，不伴有CNS转移，细胞周期蛋白D1过度表达和/或存在t(11;14)，且既往曾接受化学免疫治疗和含BTK抑制剂的方案治疗；队列2 CLL/SLL：确诊为CLL/SLL（根据IWCLL 2018标准），既往曾接受含BTK抑制剂的方案治疗；队列3其他：确诊为CLL/SLL（根据IWCLL 2018标准）、WM（伴MYD88突变）、MCL和其他B细胞NHL（包括但不限于DLBCL和MZL）（根据WHO 2016标准），不符合队列1和队列2的标准，且标准治疗失败或不耐受或者研究者认为不适合接受标准治疗。对于每个队列中的患者：所有患者均必须患有需要接受治疗的疾病状态；需要存在入组研究前最后一次治疗时发生疾病进展或之后复发的影像学和/或组织学依据；队列1和队列2中的患者必须既往曾接受BTK抑制剂治疗且治疗持续时间具有临床意义；队列1中的MCL患者（将通过Lugano标准来评价）必须存在至少1个影像学可评估病灶（即长径 [LDi] >1.5 cm的淋巴结，LDi >1.0 cm的淋巴结外病灶，或疾病导致的明确的肝肿大或脾肿大）。存在不可测量病灶并有资格参与本研究的患者，将被分配至队列3；对于CLL/SLL患者，需要存在至少1项治疗指征
2	2.东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0-2分。
3	3.年龄至少18岁。
4	4.对于入组队列1的患者，如研究方案第7.4节所述，确认可以获得肿瘤样本以及病理报告以供中心病理学审查。
5	5.具有充足的血液学状态，定义为在C1D1治疗前7天内：a.中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.5 × 109/L，如果有证据表明患者存在会损害造血功能的骨髓累及，则低于这一阈值的患者可能可入组本研究。b.血小板计数 ≥50 × 109/L且不需要输血支持；如果有证据表明患者存在骨髓浸润并损害造血功能，则低于这一阈值的患者可能可入组本研究。c.如果给予输血支持以治疗血小板减少症或贫血，患者必须对输血支持有反应。输血支持无效的患者无资格参与本研究。另请参见排除标准第18条。
6	6.具有充足的凝血功能，定义为活化部分凝血活酶时间（aPTT）或凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）不大于1.5 ×正常上限（ULN）。
7	7.具有充足的肝功能，定义为：a.丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5 ×ULN，或存在肝脏累及的患者 ≤5 × ULN；b.总胆红素 ≤1.5 × ULN，或存在肝脏累及和/或Gilbert综合征的患者 ≤3 × ULN。如果总胆红素 >1.5 × ULN，则应进行直接/间接或结合/非结合胆红素测试。对于存在溶血和/或Gilbert综合征的患者，如果非结合/间接胆红素 <5 × ULN，则在申办方批准的情况下有可能有资格入组本研究。
8	8.具有充足的肾功能，定义为使用Cockcroft/Gault公式计算的肌酐清除率 ≥30 mL/ min
9	9.能够吞咽药片，并在整个研究参与期间遵守门诊治疗、实验室监测以及所需的门诊访视
10	10.男性和育龄女性（定义为月经初潮后，且未绝经 [以及非治疗引起的绝经2年内] 或手术绝育）愿意在整个治疗期间和最后1次研究治疗给药后6个月内使用常规和高效的失败率 <1%的避孕方法；这必须包括屏障避孕法，例如避孕套或带有杀精凝胶的隔膜。有关可接受的避孕方法的详细列表，请参见本研究方案第4.1节。在参与本研究期间以及最后1次研究药物给药后6个月内禁止捐精。

研究中心	主要研究者
北京大学肿瘤医院	朱军

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学肿瘤医院	朱军/宋玉琴	中国	北京市	北京市
2	江苏省人民医院	徐卫	中国	江苏省	南京市
3	中国医学科学院血液学研究所	易树华	中国	天津市	天津市
4	苏州大学附属第一医院	金正明	中国	江苏省	苏州市
5	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
6	南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
7	中山大学附属肿瘤医院	黄慧强	中国	广东省	广州市
8	吉林大学第一医院	高素君	中国	吉林省	长春市
9	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
10	新疆医科大学附属肿瘤医院	杨顺娥	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
11	河南省肿瘤医院	刘艳艳	中国	河南省	郑州市
12	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
13	中南大学湘雅医院	赵谢兰	中国	湖南省	长沙市
14	四川省肿瘤医院	吴萍	中国	四川省	成都市
15	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
16	重庆市肿瘤医院	项颖	中国	重庆市	重庆市
17	解放军第三零七医院	苏航	中国	北京市	北京市
18	贵州省肿瘤医院	黄韵宏	中国	贵州省	贵阳市
19	天津市肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
20	华中医科大学同济医学院附属协和医院	张利玲	中国	湖北省	武汉市
21	南京鼓楼医院	陈兵	中国	江苏省	南京市

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