免疫与体部立体定向放射治疗早期非小细胞肺癌的研究

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一、临床试验项目名称
免疫与体部立体定向放射治疗早期非小细胞肺癌的研究

二、适应症
用于I/II期非小细胞肺癌患者接受体部立体定向放射治疗（SBRT）后的维持治疗

三、试验介绍

主要目的：以PFS为指标，评估durvalumab+SoC SBRT治疗（简称治疗组）与安慰剂+SoC SBRT治疗（简称对照组）相比在T1c～T3N0M0 NSCLC患者中的疗效。次要目的：以PFS、OS为指标，评估治疗组与对照组相比在I/II期NSCLC患者中的疗效；以OS为指标，评估治疗组与对照组相比在T1c至T3N0M0 NSCLC患者中的疗效；以肺癌特定死亡率、PFS24、TTP、TTDM和PFS2为指标，评估治疗组与对照组相比的疗效；评估durvalumab的PK；研究durvalumab的免疫原性；使用EORTC QLQ-C30，评估接受治疗组的患者与接受对照组的患者相比的症状和健康相关生活质量。安全性目的：评估治疗组与对照组相比的安全性和耐受性特征。

1	能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。
2	实施任何要求的研究程序、采样和分析前，在ICF上签名和签日期。
3	基因学研究（可选）入选可选的（DNA）基因学研究的患者必须符合以下标准：-提供关于接受可选基因采样和分析的知情同意书。如果患者拒绝参与可选基因学研究，其不会受到任何处罚或利益损失。拒绝参与可选基因学研究的患者将不会从主研究的任何其他方面被排除。注：未在中国开展可选的基因学研究。
4	筛选时年龄为≥18岁。对于在日本入选的年龄<20岁患者，应获得患者及其法定代表签署的知情同意书。
5	组织学或细胞学证实的I期至II期NSCLC（美国癌症联合委员会分期手册第8版[AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition]，临床I/II期淋巴结阴性（T1至T3N0M0）疾病，并计划接受SBRT确定性治疗。患者参加本试验的资格如下：- 经医师确定的医学上不可手术，或- 医学上可手术但患者拒绝接受手术- 医学上可手术而选择SBRT治疗的患者也可纳入。
6	计划接受SoC SBRT的根治性治疗（见附录H），采用以下一种剂量：-对于外周型肿瘤：总剂量54 Gy分割3次，总剂量42或48 Gy分割4次，或总剂量50或55 Gy分割5次。- 对于中央型肿瘤：总剂量50或55 Gy分割5次，或总剂量50或60 Gy分割8次。
7	入组和随机分配时，世界卫生组织（WHO）/东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况（PS）评分为0、1或2分。
8	肿瘤样品要求：- 提供距筛选≤6个月的存档肿瘤组织蜡块或切片（强烈建议提供6片新切取的未染色切片）。在无法提供存档样本的情况下，如果活检操作在技术上可行，并且该操作与不可接受的临床风险无关，则鼓励提交新获取（距筛选≤3个月）的肿瘤活检。如果存档肿瘤组织块、切片均不可用，则接受使用细针穿刺（FNA）样本（≤6个月）制备的细胞组织块或切片。在首份活检组织用尽的情况下鼓励再活检，但如果再活检会带来不可接受的临床风险则不会将再活检作为入组的强制要求。-对于中国受试者：仅需提供肿瘤切片（从活检样本或FNA细胞块中切出）（详细内容请见第8.8节）。
9	患有中央型或周围型病变的患者符合条件。中央型病变定义为近端支气管树区域内的肿瘤或与近端支气管树区域接触的肿瘤，定义为近端支气管树周围所有方向的2 cm体积肿瘤（隆突、右主支气管和左主支气管、右上叶支气管、中间叶支气管、右中叶支气管、舌段支气管、右和左下叶支气管）。患有超中央型肿瘤的患者不符合受试者资格。超中央型肿瘤被定义为邻接气管、主支气管或食管的肿瘤。
10	具有异时性I/II期（T1-T3N0M0）NSCLC病史且仅接受过根治性的手术治疗或仅在入组前>1年时间接受过SBRT治疗的患者符合资格。如果负责患者治疗的放射肿瘤医师与研究医师/国际协调研究者进行协商后，认为额外的放射治疗对患者是安全的，则既往有肺部SBRT病史的患者符合资格。当最多具有2个胸内病灶时，允许同时性NSCLC肿瘤患者入选。将根据TNM系统分别对各病灶进行分期，并在CRF中标明分期结果。请见第5.3节。必须采用相同剂量/分割数来治疗各处病灶，并且符合附录H中确定的风险器官约束条件。
11	在随机分配前，具有充分的器官和骨髓功能：-血红蛋白≥9.0 g/dL- 绝对中性粒细胞计数≥1.0 × 109/L- 血小板计数≥75 × 109/L- 血清胆红素≤1.5 × 正常值上限（ULN）。不适用于确诊为Gilbert综合征的患者，这些患者与他们的医师协商后可入组。- 随机分组前2周内ALT和AST≤2.5×ULN- 根据Cockcroft-Gault法（使用实际的WT）测定的肌酐清除率（CL）>30 mL/min或计算的CL>30 mL/ min男性肌酐CL（mL/min）=体重（kg）×（140？年龄）72×血清肌酐（mg/dL）女性：肌酐CL（mL/min）=体重（kg）×（140？年龄）72×血清肌酐（mg/dL）×0.85
12	预期存活时间必须至少为12周。
13	以下分期检查必须在随机分组前10周内完成：-正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描需要至少从头颅底部到大腿中部进行以达到分期目的。如果先前没有进行PET扫描，可以在筛选期间进行以确保充分的临床分期。-肺门或纵膈淋巴结≤1cm且PET上肺门或纵膈无异常摄取的患者将被视为N0。允许使用任何技术进行纵膈淋巴结取样，但不是必需的。CT上肺门或纵膈淋巴结>1cm或PET异常（包括可疑但无诊断意义的摄取）的患者，如果所有异常所在区域的直接组织活检均为癌症阴性，则患者仍可以入选研究。
14	体重>30 kg
15	男性/女性
16	随机分组前12周内进行过肺功能检测

1	混合型小细胞和非小细胞癌症
2	具有同种异体器官移植史。
3	活动性或既往记录的自身免疫疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或Wegener综合征[肉芽肿血管炎、格雷夫氏症、类风湿关节炎、垂体炎和葡萄膜炎等]）。以下是本标准的例外情况:- 白癜风或脱发患者- 甲状腺功能减退（如，Hashimoto综合征后）且接受稳定激素替代治疗的患者- 任何不需要进行全身治疗的慢性皮肤病患者- 可纳入近5年内无活动性疾病的患者，但是仅在咨询研究医师后方可纳入- 仅依靠饮食控制的乳糜泻患者
4	不受控制的并发疾病，包括但不限于持续感染或活动性感染、症状性充血性心力衰竭（NYHA III或IV级）、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、活动性间质性肺病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或限制研究要求依从性的精神疾病/社会状况、发生AE的风险显著增加或损害患者提供书面知情同意的能力。允许纳入病情可控的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。
5	其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外-以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在IP首次给药前≥5年无已知活动性疾病，且复发的潜在风险低- 进行适当治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣- 进行适当治疗的无疾病证据的原位癌
6	活动性原发性免疫缺陷史
7	活动性感染包括结核病（临床评价包括病历、体检、放射学结果和符合当地治疗原则的结核病检查）、乙肝（已知乙肝表面抗原[HbsAg]呈阳性结果）、丙肝或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体呈阳性）。既往乙肝病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈的患者（定义为乙肝核心抗体阳性[anti-HBc]且HBsAg阴性），可参与本项研究。丙肝（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者可参与本项研究。
8	有需要类固醇激素治疗的非感染性肺炎，或≥2级肺炎病史的患者
9	（截至方案第3.0版为止，排除标准9已不再适用）
10	已知会对任何研究药物或其任何辅料产生过敏反应或超敏反应
11	既往暴露于免疫介导的治疗，包括但不限于其它抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗细胞程序性死亡配体2抗体，但治疗性抗癌疫苗除外。
12	用于癌症治疗的任何同步化疗、IP、生物制品或激素治疗。可同时采用激素疗法用于非癌症相关病症（如，激素替代疗法）。如果患者接受针对早期乳腺癌的激素辅助治疗超过5年并且无复发证据，则在与研究医师进行讨论后，患者有资格入选研究。
13	IP首次给药前30天内接种减毒活疫苗。注：如果入选，患者在接受IP治疗期间及IP末次给药后90天内不得接种活疫苗。
14	IP首剂量给药前28天内进行重大外科手术（由研究者定义）。
15	IP首剂量给药前14天内使用或既往使用免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况:-鼻内、吸入、外用甾体类药物或局部注射甾体类药物（如，关节内注射）。- 生理剂量不超过10 mg/天泼尼松或其等效物的全身用糖皮质激素- 作为超敏反应预治疗用药的类固醇激素（如，CT扫描预治疗用药）
16	最近4周内参与过另一项IP治疗的临床研究
17	既往曾接受本研究的IP分配
18	同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。
19	既往已参加Durvalumab临床研究至随机前或治疗阶段，不论治疗组分配情况。
20	参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）
21	怀孕或哺乳期女性患者或有生育能力的男性或女性患者，从筛选至durvalumab末次给药后90天不愿采用有效避孕措施。
22	研究者判断认为不太可能遵从研究步骤、限制和要求的患者不得参与本研究。
23	基因学研究（可选）:23 参与本研究的可选（DNA）基因学研究部分的排除标准包括：- 既往接受过同种异体骨髓移植- 采集基因学样本前的120天内，输注非去白细胞全血。

研究中心	主要研究者
山东省肿瘤医院	于金明

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	山东省肿瘤医院	于金明	中国	山东省	济南市
2	复旦大学附属肿瘤医院	朱正飞	中国	上海市	上海市
3	安徽省肿瘤医院	钱立庭	中国	安徽省	合肥市
4	中国医学科学院附属肿瘤医院	毕楠	中国	北京市	北京市
5	浙江省肿瘤医院	徐裕金	中国	浙江省	杭州市
6	上海市肺科医院	许亚萍	中国	上海市	上海市
7	上海市胸科医院	傅小龙	中国	上海市	上海市
8	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
9	华东医院	朱惠莉	中国	上海市	上海市
10	华中科技大学同济医学院附属协和医院	伍钢	中国	湖北省	武汉市
11	四川省肿瘤医院	李涛	中国	四川省	成都市
12	北京肿瘤医院	石安辉	中国	北京市	北京市
13	河南省肿瘤医院	葛红	中国	河南省	郑州市
14	吉林大学第一医院	董丽华	中国	吉林省	长春市
15	中日友好医院	杨萌	中国	北京市	北京市
16	中国医科大学附属盛京医院	吴荣	中国	辽宁省	沈阳市
17	苏州大学附属第一医院	秦颂兵	中国	江苏省	苏州市
18	杭州市肿瘤医院	马胜林	中国	浙江省	杭州市
19	福建医科大学附属第一医院	洪金省	中国	福建省	福州市
20	天津医科大学总医院	张文学	中国	天津市	天津市
21	江苏省肿瘤医院	何侠	中国	江苏省	南京市
22	湖南省肿瘤医院	王晖	中国	湖南省	长沙市
23	温州医科大学附属第一医院	张薛榜	中国	浙江省	温州市
24	山东省肿瘤医院	邢力刚	中国	山东省	济南市
25	UZ Leuven	Johan Vansteenkiste	比利时	Belgium	Leuven
26	McGill University Health Centre	Bassam Abdulkarim	加拿大	QC	Montreal
27	Institut Gustave Roussy	David Planchard	法国	Val-de-Marne	Villejuif
28	Universitatsklinikum Carl Gustav Carus der TU Dresden	Esther Troost	德国	Dresden	Dresden
29	Chaim Sheba Medical Centre at Tel Hashomer	Jair Bar	以色列	Ramat Gan	Ramat Gan
30	Azienda Ospedaliero-Universitaria San Luigi	Silvia Novello	意大利	Torino	Orbassano
31	National Hosp. Organization Kinki-chuo Chest Medical Center	Shinji Atagi	日本	Osaka	Sakai-shi
32	Amsterdam UMC, location VUmc	Sayed Hashemi	荷兰	Amsterdam	Amsterdam
33	Uniwersyteckie Centrum Kliniczne im. Prof. K.Gibińskiego SUM	Sergiusz Nawrocki	波兰	Katowice	Katowice
34	Samsung Medical Center	Keunchil Park	韩国	Seoul	Seoul
35	ICO-Duran i Reynals	Ernest Nadal Alforja	西班牙	Barcelona	L'Hospitalet de Llobregat
36	St Bartholomew’s Hospital	John Conibear	英国	London	London
37	WUSM - Siteman Cancer Center	Clifford Robinson	美国	MO	St. Louis

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