APG-1387联合紫杉醇在头颈部肿瘤患者中的一项Ib期临床研究

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一、临床试验项目名称
APG-1387联合紫杉醇在头颈部肿瘤患者中的一项Ib期临床研究

二、适应症
头颈部肿瘤

三、试验介绍

主要目的：评估APG-1387联合紫杉醇治疗一线治疗失败的局部晚期、复发和（或）转移头颈部肿瘤患者的安全性、耐受性，确定MTD/RP2D。次要目的：评估APG-1387联合紫杉醇治疗一线治疗失败的局部晚期、复发和（或）转移头颈部肿瘤患者的体内APG-1387的药代动力学特征；评估APG-1387联合紫杉醇治疗一线治疗失败的局部晚期、复发和（或）转移头颈部肿瘤患者的ORR、PFS、DCR（CR+PR+SD ≥ 6周)、DOR。

1	在签署知情同意书时患者为 ≥ 18岁的成年人。
2	通过组织学和/或细胞学确定诊断为头颈部鳞癌（包括鼻咽癌）。
3	局部晚期，复发和（或）转移性头颈部肿瘤且不适合手术或姑息放疗者。
4	患者先前已经接受一线治疗，且一线治疗6个月后疾病进展（根据RECIST 1.1标准）。细胞毒化疗后的药物维持治疗考虑为治疗方案的一部分。
5	在本研究的扩展研究部分，患者必须具有可测量病灶（根据RECIST 1.1版标准）。
6	患者的ECOG体能状态评分 ≤ 1，且研究者认为在筛选时是稳定的。
7	患者具有充分的骨髓储备以及器官功能，根据以下实验室检测值确定：a) 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5 × 109/L（不允许使用集落刺激因子维持ANC标准）；b) 血小板 ≥ 100 × 109/L（禁止使用输血或促血小板生成素达到血小板基线数量标准）；c)血红蛋白 ≥ 90 g/L（如果输血后14天血红蛋白是稳定的（减少不大于10 g/L）允许输血。允许使用促红细胞生成刺激剂（ESAs））；d) 血清白蛋白≥ 30.0 g/L；e) 钾和钙在正常范围内；f) INR ≤ 1.5；g) 血清肌酐≤ 1.5 × ULN 和肌酐清除率> 45 mL/分钟；h) 血清总胆红素在正常范围（或出现肝转移时 ≤ 1.5 × ULN；或在记录清楚的Gilbert综合征患者中总体胆红素 ≤ 3.0 × ULN，直接胆红素在正常范围内，Gilbert综合征定义为非结合型高胆红素血症的几种表现伴CBC计数正常（包括正常的网织红细胞计数和血涂片）、肝功能检测结果正常、在诊断时没有疾病进程所致的其它表现）；i) 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤ 2.5 × ULN（出现肝转移时 AST和ALT≤ 5 × ULN）；j) 碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5 × ULN（通过X光或CT检查发现具有骨转移和/或肝实质转移的患者ALP≤ 5 × ULN）。
8	QTc间期（采用Bazett’s校准）：男性≤450ms，女性≤470ms。
9	患者必须已从所有既往抗癌治疗相关的毒性中恢复至等级≤ 1（CTCAE v 4.03）。具有任何等级的脱发的患者允许参加本研究。
10	患者预计生存期 ≥ 12 周。
11	男性和具有怀孕能力的女性患者（绝经后的妇女必须无月经至少12个月才被认为没有怀孕能力）自愿采用研究者认为有效的方法避孕，并且他们的伴侣在整个治疗期及最后一次给药后至少3个月内均需采取避孕措施。
12	愿意并能够遵守本研究方案列出的禁止和限制规定。
13	能够理解并自愿签署一份书面知情同意书；知情同意书必须由患者在本研究程序开始之前签名。

1	APG-1387首次给药前28天（对于亚硝基脲或丝裂霉素C为42天）内接受过化疗的患者。
2	APG-1387首次给药前28天内或小于5倍半衰期内接受过其他抗癌治疗，如放射治疗、外科手术、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗和生物治疗（例如干扰素）或抗体治疗（例如cetuximab等）；或出现肿瘤栓塞的患者。
3	除甲地孕酮、局部皮质类固醇和吸入皮质类固醇治疗反应性呼吸道疾病外，还需要使用皮质类固醇的。之前接受过皮质类固醇治疗的患者必须在APG-1387首次给药前至少14天停止使用皮质类固醇治疗（紫杉醇用药前预处理和缓解过敏症状所需要使用的皮质类固醇除外）。
4	使用抗凝血剂治疗的。
5	APG-1387首次给药前28天内参加了尚在进行研究的试剂或新药临床试验的患者。
6	根据研究者判断，不能从之前外科手术中充分恢复的患者。伤口处于积极愈合阶段的患者、APG-1387首次给药前28天内实施大型手术的患者和APG-1387首次给药前14天内实施小型手术的患者。
7	血清肌钙蛋白T 或 I 升高的患者（研究中心规定的正常界限以上）。
8	由于累及中枢神经系统（CNS）的肿瘤经临床评估会导致神经系统不稳定。但经过治疗的CNS肿瘤患者已无临床症状，且在APG-1387首次给药前已经停止使用类固醇（用于治疗CNS肿瘤）大于28天的可以入组本研究。
9	可能影响方案依从性或干扰结果解释的严重的、无法控制的伴随疾病，包括活动性机会性感染或进展期（严重）感染、不能控制的糖尿病、心血管疾病（纽约心脏病协会分级定义的III级或IV级心衰、II度以上心脏传导阻滞、充血性心力衰竭（CHF）、过去6个月内发生心肌梗塞、不稳定性心律失常或不稳定性心绞痛、3个月内发生脑梗塞等）或肺部疾病（间质性肺炎、阻塞性肺病和有症状的支气管痉挛病史）。
10	患有活动性的类风湿性关节炎（RA）、活动性肠炎、慢性感染或与慢性炎症相关的任何其他疾病或状况。注：活动性类风湿性关节炎（RA）或肠炎定义为当前需要治疗来控制/缓解疾病症状。
11	出现真菌、细菌和/或病毒，包括但不限于活动性HIV或活动性肝炎病毒（甲型或丙型）感染的急性症状。
12	已知或疑似Wilson's病，或其他可能影响铜蓄积或调节的疾病。
13	妊娠或哺乳（泌乳）女性，其中妊娠定义为女性受孕后直至怀孕期结束的状态，经血清妊娠试验阳性结果证实。
14	之前使用过IAP抑制剂治疗的。
15	根据研究人员的意见认为有不合适参与研究的任何其他情形或状况的。

研究中心	主要研究者
中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华，肿瘤内科博士

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