avelumab的I/Ib期研究并在选定适应症中扩展

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一、临床试验项目名称
avelumab的I/Ib期研究并在选定适应症中扩展

二、适应症
实体瘤（剂量递增期）、食管鳞癌（剂量扩展期）

三、试验介绍

主要目的
剂量递增期
评价avelumab (MSB0010718C)单药治疗在中国受试者中的最大耐受剂量（MTD）
评价avelumab在中国受试者中的药代动力学（PK）特征
剂量扩展期
独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准评价食管鳞癌（ESCC）扩展队列中avelumab对ESCC的最佳总体疗效（BOR）和缓解持续时间（DOR）
评价avelumab在中国受试者中的PK特征

1	签署书面知情同意。
2	年龄≥ 18岁的中国男性或女性受试者。
3	近期获得的、适合生物标志物检测的含肿瘤组织（来自6个月内非放射区域的活检标本）的经福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少12张未染色肿瘤组织玻片（1周内制备）。
4	组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性实体肿瘤，无标准治疗，或标准治疗失败。
5	进入研究时ECOG体能状态评分0或1分。
6	预计寿命至少3个月。
7	适当的造血功能: 白细胞计数 ≥ 3 × 109/L；绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 × 109/L；淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 109/L；血小板计数 ≥ 100 × 109/L；血红蛋白 ≥ 90 g/L（可以是输血之后）
8	适当的肝功能:总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)；天冬氨酸转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN
9	适当的肾功能:根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
10	有生育能力的女性在临床筛选期妊娠试验阴性。本研究有生育能力的女性定义为: “所有青春期后的女性，但年龄相关的自然（自发）绝经连续≥ 12个月且卵泡刺激素（FSH）升高> 40 mIU/mL、或接受过手术绝育、或无性生活的女性除外”。
11	有生育能力的男性或女性必须采用高效避孕措施（即避孕方法的失败率小于1%每年)。

1	既往接受过任何抗体或针对T细胞辅助调节蛋白（免疫检查点），例如PD-1和PD-L1、细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、4-1BB、LAG-3、TIM-3或抗-CD127等阻断剂的药物治疗。既往肿瘤疫苗治疗可接受。
2	同时接受另一种抗肿瘤治疗（例如，细胞减灭治疗，放疗[除了骨的姑息性放疗*和浅表病灶的放疗以外]，免疫治疗，或除了促红素以外的细胞因子治疗）。不允许研究药品首次给药前28天以及研究过程中进行覆盖30%以上骨髓区域的放疗。
3	Avelumab首次给药前28天内实施了诊断性活检以外的大手术，和/或avelumab给药前28天内受试者尚未从手术中完全恢复。
4	同时使用禁忌药。
5	快速疾病进展（例如溶瘤综合征）。
6	有活动性脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外: 曾接受局部脑转移灶治疗，治疗后至少4周无进展，不需要甾体类激素维持治疗，且无局部脑转移灶引起的进行性神经系统症状（脑转移灶治疗后的后遗症可以接受）
7	本研究以外的既往恶性疾病，但除了以下情况之外：宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤非黑色素瘤肿瘤、或其他恶性肿瘤至少5年前接受手术和/或放疗且此后无复发证据。
8	开始avelumab治疗之前28天内使用过其他研究药品，或其他研究药品的使用距离avelumab开始治疗的时间小于该药品的1个给药周期（以时间更短者为准）
9	既往实体器官或骨髓移植史。
10	严重的急慢性感染，例如：未控制的急性感染；既往人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或既往诊断获得性免疫缺陷综合征。HIV感染状态不明的受试者需进行HIV病毒检测并可能需要提供知情同意书。如果HIV感染状态不明但不同意检测HIV的受试者不能入选本研究；临床筛选时乙肝病毒（HBV）表面抗原阳性，和/或确定丙肝病毒（HCV）RNA检测阳性（如果抗HCV抗体阳性，在临床筛选期需进行HCV-RNA检测）
11	受试者存在免疫刺激药物治疗后可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除了以下情况之外：I型糖尿病、白癜风、银屑病、甲状腺功能低下或亢进且不需要免疫抑制剂治疗的受试者；因任何原因接受免疫抑制剂（例如甾体类激素）的受试者需在avelumab开始给药前逐步停用此类药物（肾上腺功能不足者除外，此类受试者可以按照生理替代剂量继续使用皮质类固醇，其剂量相当于每日≤ 10mg强的松）。应排除不允许逐步停用免疫抑制剂的受试者。可接受系统暴露量低的其他甾体类激素使用情况（外用、经鼻、经眼或吸入）。
12	既往或正在使用全身用甾体类激素治疗急性过敏，除非预计甾体类激素的给药在14天内完成，或14天后的每日用量≤ 10 mg强的松或其他等量激素。
13	既往对单克隆抗体的重度超敏反应（NCI-CTCAE 4.03版≥ 3级），任何过敏史，或哮喘未控制（如≥ 3个哮喘特征，即部分控制哮喘或未控制哮喘）。
14	与既往治疗（包括任何既往的研究性药物）相关的NCI-CTCAE 4.03版2级或2级以上持续毒性（除了< 3级的神经病变和任何级别的脱发以外）。
15	妊娠或哺乳。
16	酒精或药物滥用。
17	既往不能控制的并发症，包括但不局限于：标准治疗后仍不能控制的高血压（未稳定至150/90 mmHg或以下），或不能控制的活动性感染，或不能控制的糖尿病（例如，糖化血红蛋白≥ 8%)。
18	有临床意义（活动性）的心血管疾病：脑血管意外/卒中（入组前6个月内）；心肌梗死（入组前6个月内）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏学会分级≥ II）或需要药物治疗的严重心律失常（包括根据Fridericia方法矫正的QT间期延长超过470 msec、安装起搏器、既往诊断为先天性长QT综合征）。
19	研究者判断可能会影响受试者对avelumab耐受性的其他所有严重疾病（如炎性肠病、结肠炎、肺炎及纤维化）。
20	任何可能妨碍知情同意理解或演示，或导致不依从方案的精神疾病。
21	Avelumab首次给药前28天内以及研究过程中接种疫苗，除了灭活疫苗（例如灭活的流感疫苗）以外。
22	受试者无法律行为能力或法律行为能力受限。

研究中心	主要研究者
广东省人民医院	吴一龙，医学学士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	陈华军	中国	广东	广州
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
3	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州

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