亚洲非小细胞肺癌患者接受二线nivolumab单药治疗安全性研究

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一、临床试验项目名称
亚洲非小细胞肺癌患者接受二线nivolumab单药治疗安全性研究

二、适应症
非小细胞肺癌

三、试验介绍

该研究的主要目的是评价nivolumab治疗亚洲NSCLC人群高级别治疗相关选择性不良事件发生率及其结局。该研究将治疗约 400 例受试者，以便更精确地评估罕见高级别（CTCAE V4，3-4级和5级）治疗相关选择性不良事件的发生率，并描述它们的结局。

主要排除标准

1	1) 身体状况 ,a) 在招募时或研究给药之前妊娠试验结果为阳性的女性
2	b) 要排除有活动性 CNS 转移的受试者。如果受试者的 CNS 转移能够充分治疗，并且受试者的神经系统症状能够在入选前至少 2 周恢复到基线水平（与 CNS 治疗有关的残留体征或症状除外），则可以参加研究。此外，受试者还必须已停用糖皮质激素，或接受稳定或减量中的每天剂量<10mg 的强的松（或等效剂量）。
3	c) 排除研究药物首次给药前14天内需要使用糖皮质激素（每天>10mg强的松等效剂量）或其他免疫抑制药物全身治疗的受试者。使用吸入性或外用皮质类固醇的受试者，以及肾上腺皮质类固醇替代治疗剂量相当于>10 mg强的松/天的受试者，如果没有活动性自身免疫性疾病，则可以参加研究。
4	d) 以前有恶性肿瘤（非黑色素瘤皮肤癌及下列原位癌除外：膀胱原位癌、胃原位癌、结肠原位癌、子宫内膜原位癌、宫颈原位癌/不典型增生、黑色素瘤原位癌或乳腺原位癌）的受试者要排除，除非在入选研究前至少 2 年达到完全缓解且在研究期间未进行且不需要其他的治疗。
5	e) 受试者有癌性脑膜炎
6	f) 受试者有间质性肺病史（如结节病），该病有症状或可能妨碍可疑的药物相关肺毒性的发现或管理。有 COPD 的受试者，如果该疾病在加入研究时已受到控制，则可以加入研究。
7	g) 严重或未受到控制的疾病，研究者认为会增加参与研究或研究药物给药相关风险，影响受试者接受方案规定的治疗的能力，或干扰研究结果的解释。
8	h) 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。受试者患有I型糖尿病、只需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾病（如白癜风、银屑病或脱发），或预计没有外部刺激因素不会复发的疾病，可以入选。
9	i) 开始用研究药物之前，以前抗癌治疗的所有毒性（脱发、疲乏或周围神经病变除外）都必须已经恢复到 1 级（按照 NCI CTCAE 第 4 版）或基线水平。
10	j) 在研究治疗首次给药前受试者必须从大手术或严重创伤中康复至少 14 天。
11	k) 既往接受过细胞免疫治疗（如细胞因子诱导的杀伤细胞 [CIK] 治疗）的受试者。
12	l) 参加过临床试验 CA209078 的任一个治疗组或既往接受过抗 PD-1或抗PD-L1 试验性药物的受试者。
13	m) 参加过 NSCLC 的其他试验性治疗的受试者。
14	2) 既往/伴随治疗 ,a) 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体治疗，或任何其他以 T 细胞共刺激或免疫检查点通路为靶点的抗体或药物。
15	b) 有在任何抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体临床试验中由于PD-L1状态而导致筛选失败经历的受试者。状态不确定的患者可参与研究。
16	c) 开始用研究药物之前，以前抗癌治疗的所有毒性（脱发和疲乏除外）都必须已经恢复到 1 级（按照 NCI CTCAE 第 4 版）或基线水平。以前抗癌治疗的毒性预期不会缓解，且会导致长期后遗症（如含铂剂治疗后的神经病变）的受试者，可以入选。
17	d) 在研究治疗首次给药前 28 天内接受化疗、放疗、针对癌症的生物制剂或试验治疗（治疗前<4周内接受细胞毒性药物或试验药物的受试者，如果以前治疗的毒性已恢复到 1 级［按照 NCI CTCAE 第 4 版］），经研究者和申办方讨论，可能有资格入选。
18	e) 既往接受试验药物治疗
19	f) 当前正在进行或计划进行抗癌治疗
20	3) 查体和实验室检查所见 ,a) 实验室筛选值必须符合如下标准（使用 CTCAE 第 4 版）：
21	i) WBC < 2000/uL;ii) 中性粒细胞< 1500/uL ;iii) 血小板< 100 x103/uL ;iv) 血红蛋白 < 9.0 g/dL
22	v) 血清肌酐 > 1.5 × ULN或计算肌酐清除率 > 40 mL/min（使用 Cockcroft Gault 公式计算）;女性 CrCl = ([140 – 年龄（岁）] x 体重（kg） x 0.85)/ (72 x 血清肌酐（mg/dL）) , 男性 CrCl = ([140 – 年龄（岁）] x 体重（kg）x 1.00)/ (72 x 血清肌酐（mg/dL）)
23	vi) AST > 3.0 × ULN
24	vii) ALT > 3.0 × ULN
25	viii) 总胆红素 > 1.5 × ULN （Gilbert 综合征受试者除外，这些受试者的总胆红素必须 < 3.0 × ULN）
26	b) HBsAg 阳性受试者的 HBV DNA > 500 IU/ml
27	c) 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。注：HIV 检验必须在当地强制要求的地点进行。
28	d) 丙型肝炎病毒阳性，说明有急性或慢性感染。
29	4) 过敏反应和药物不良反应;a) 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应
30	b) 对研究药物的成分发生过过敏
31	5) 其他排除标准 a) 犯人或被强行监禁者。（注意：在某些特定情况下，被监禁者可入选或允许继续作为受试者。适用严格条件且必须由BMS批准）。
32	b) 因治疗精神病或躯体疾病（如传染病）而被强制拘禁者

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	签署书面知情同意书 a) 受试者必须按照主管部门和研究机构指南签署IRB/IEC批准的书面知情同意书并署上日期。知情同意书必须在进行任何方案相关程序（不属于受试者常规医疗的一部分）之前签署。 b) 受试者必须愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。
2	受试者类型和目标疾病特征 a) 组织学或细胞学确诊为 NSCLC（SQ或NSQ）、并且有 IIIB 期/IV 期肿瘤（按照国际肺癌研究协会胸部肿瘤分期手册（International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology）第 8 版判断）或多模式治疗（放疗、手术切除或根治性放化疗治疗局部晚期疾病）后复发或疾病进展的受试者。
3	i) 受试者必须在接受一次针对晚期或转移性肿瘤的全身性治疗后出现疾病进展或复发
4	ii) 每一后续治疗线必须在疾病进展之后才能开始。在同一治疗方案内为了控制毒性而更改药物不视为开始新的治疗线。
5	iii) 含铂剂二联化疗之后的维持治疗不视为单独的治疗方案。
6	iv) 使用含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病、并且在完成治疗后 6 个月内发生了肿瘤复发（局部或转移性）的受试者适合入选。
7	v) 给予含铂的辅助、新辅助治疗或根治性放化疗治疗局部晚期疾病后 > 6 个月以后肿瘤复发、并且后来在接受针对复发性肿瘤的全身性治疗期间或以后又发生了进展的受试者适合入选。
8	(1). 如果 ALK 或 KRAS 检测结果为阳性，则不需要进行 EGFR 检测。
9	(2). 如果 EGFR 或 KRAS 检测结果为阳性，则不需要进行 ALK 检测。
10	b) 对有非鳞状细胞组织学特征的受试者，如果之前还未进行 EGFR 突变（包括但不限于外显子 19 缺失和外显子 21[L858R]置换）和 ALK 重排检测，则必须进行这两项检测。EGFR敏感突变（外显子 19 缺失和外显子 21[L858R]置换）或 ALK 重排检测结果为阳性的受试者，如在一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和一次全身性治疗之后出现疾病进展，则有资格参加研究。
11	i) EGFR非敏感突变阳性的受试者，在接受两个治疗线的全身治疗（可以是 TKI 和化疗）之后，有资格参加研究。
12	ii) 基因检测结果不确定，或没有，或无法获得供检测的肿瘤组织的受试者，只要既往接受过一次全身性化疗，则有资格参加研究。
13	iii) 当试验性治疗作为单独的治疗方案时，视为一个单独的治疗线。接受过 1 个治疗线以上化疗的受试者不能参加本研究。
14	c) 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分≤ 1分
15	d) 受试者必须有按照 RECIST 1.1 标准通过 CT 或 MRI 检查的可测量病变（肿瘤影像学评价在研究药物首次给药之前的 28 天内进行）或研究者可按照 RECIST 1.1 标准对疾病缓解进行跟踪的临床较明显的病变。
16	e) 既往放疗或放射外科手术必须在研究治疗开始前至少 2 周完成。
17	3) 年龄和生殖状态,a) 男性和女性，≥ 18岁
18	b) 育龄期女性（WOCBP）必须在研究治疗开始给药前 24 小时内，血清或尿液妊娠试验呈阴性（HCG 的最低灵敏度至少为 25 IU/L 或与之等同的单位）。
19	c) 女性必须是非哺乳状态
20	d) WOCBP必须同意在研究的 nivolumab 治疗期间以及研究治疗末次给药之后 5 个月（即 30 天 [排卵周期] 加上研究药物经过约 5 个半衰期所需的时间）内遵守避孕方法。
21	e) 与 WOCBP 有性生活的男性必须同意在研究的 nivolumab 治疗期间以及研究治疗末次给药之后 7 个月（即 90 天 [精子更新周期] 加上研究药物经过约 5 个半衰期所需的时间）内遵守避孕方法。
22	f) 无精症男性不必遵守避孕要求。与异性持续无性生活的 WOCBP 也不必遵守避孕要求，但仍必须接受本章节中描述的妊娠试验。研究者应告知 WOCBP 以及与 WOCBP 有性生活的男性受试者关于避孕的重要性以及意外怀孕的风险。研究者应建议使用高效避孕法（附录 4），始终正确使用高效避孕法时，避孕失败率< 1%。

研究中心	主要研究者
上海市胸科医院	陆舜

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海	上海
2	广东省人民医院	涂海燕	中国	广东省	广州
3	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京	北京
4	北京301医院	陈良安	中国	北京	北京
5	北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
6	中国人民解放军南京军区南京总医院	宋勇	中国	江苏省	南京
7	济南军区总医院	王宝成	中国	山东省	济南
8	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海	上海
9	中国医学科学院肿瘤医院	王洁	中国	北京	北京
10	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春
11	天津医科大学附属肿瘤医院	王长利	中国	天津	天津
12	浙江大学附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
13	复旦大学附属中山医院	张新	中国	上海	上海
14	河南省肿瘤医院	马智勇	中国	河南省	郑州市
15	上海交通大学医学院附属瑞金医院	高蓓莉	中国	上海	上海
16	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙市
17	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
18	华中科技大学同济医学院附属协和医院	刘莉	中国	湖北省	武汉市
19	长海医院	白冲	中国	上海	上海
20	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
21	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州市
22	福建省肿瘤医院	黄诚	中国	福建省	福州市
23	四川大学华西医院	刘咏梅	中国	四川省	成都
24	唐都医院	张贺龙	中国	陕西省	西安市
25	Srinagarind Khon Kaen Hospital, Khon Kaen University	Aumkhae Sookprasert	泰国	Khon Kaen	Khon Kaen
26	Siriraj Hospital, Mahidol University	Charuwan Akewanlop	泰国	Bangkok	Bangkok
27	广州医科大学第一附属医院	周承志	中国	广东省	广州
28	浙江大学医学院附属第二医院	王凯	中国	浙江省	杭州
29	新疆医科大学肿瘤医院	刘春玲	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
30	辽宁省肿瘤医院	刘宏旭	中国	辽宁省	沈阳市
31	北京胸科医院	张树才	中国	北京	北京
32	吉林大学第一医院	马克威	中国	吉林省	长春市
33	北京大学国际医院	梁军	中国	北京	北京

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