HL-085治疗NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究

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一、临床试验项目名称
HL-085治疗NRAS突变晚期黑色素瘤的I/II期临床研究

二、适应症
NRAS突变的晚期黑色素瘤

三、试验介绍

在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者中进行的剂量爬坡和剂量扩展的I/II期临床研究，旨在确定HL-085胶囊在NRAS突变的晚期黑色素瘤患者的耐受性、安全性，确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的II期临床剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）、确认HL-085胶囊的药代动力学特征、药效动力学和初步抗肿瘤疗效。

1	18-70岁（含）男性或女性患者；
2	无法手术切除的III期或IV期、经组织学或细胞学确诊的黑色素瘤患者；
3	基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为NRAS突变患者；
4	根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶；
5	在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）；
6	ECOG评分为0-1分；
7	预期寿命大于3个月；
8	研究治疗首次用药前至少14天内未接受任何大手术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
9	能够口服药物；
10	开始给药前7天内进行的实验室检查确定： ●绝对中性粒细胞计数≥1.5×109/L； ●血小板计数≥100×109/L或大于实验室正常值范围下限； ●血红蛋白≥9 g/dL； ●血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）或Cockroft-Gault公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ●AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者，AST、ALT≤3.0×ULN和ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP可以>1.5×ULN，但同时AST和ALT不可以>1.5×ULN，且在之前的14天内未接受过医学支持疗法； ●总胆红素≤1.5×ULN（对于Gilbert综合征患者，总胆红素≤3×ULN）； ●白蛋白≥3 g/dL。
11	能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署；
12	受试者必须自愿并能完成研究程序和随访检查。

1	存在有EGFR突变和ALK融合；
2	有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者应排除。注：对于接受立体定向脑部放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
3	研究给药开始前4周内，接受过其他任何研究治疗的患者；
4	无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；
5	筛选时Bazetts公式校正的ECG QTcB≥480msec，或有先天性长QT综合征病史；
6	开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）中规定的3级出血症状；
7	研究给药前6个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、或短暂性脑缺血发作、或症状性肺栓塞；
8	患者同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
9	未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
10	既往或目前有视网膜静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等视网膜疾病；
11	活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性HBV感染定义为HBsAg或HBV DNA阳性，慢性HCV定义为抗-HCV或HCV RNA阳性；
12	已知患有慢性肝病；
13	同种异体骨髓移植或器官移植病史；
14	既往曾接受过特异性MEK抑制剂的患者；
15	过去5年内有恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤和宫颈原位癌彻底治愈患者和/或癌症已治愈无疾病或至少5年连续无疾病的任何恶性肿瘤患者除外；
16	可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况；
17	间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）的患者；
18	对于绝经前女性受试者（绝经后女性患者必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有望怀孕、哺乳或不愿采用有效避孕措施的育龄受试者（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
19	已知对研究药物成份或其类似物过敏的患者；
20	正在接受并且不能在开始研究治疗前至少1周和研究期间停用方案禁止的影响CYP同工酶（CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂、强抑制剂）的静脉或口服药物的患者。

研究中心	主要研究者
北京肿瘤医院	郭军，医学博士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	郭军	中国	北京	北京
2	复旦大学附属肿瘤医院	罗志国	中国	上海	上海
3	福建省肿瘤医院	陈誉	中国	福建	福州
4	吉林大学第一医院	吴荻	中国	吉林	长春
5	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
6	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南	郑州
7	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南	郑州
8	华中科技大学同济医学院附属协和医院	陈静	中国	湖北	武汉

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