D-0316在T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究

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一、临床试验项目名称
D-0316在T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的I期临床研究

二、适应症
既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者

三、试验介绍

观察口服不同剂量的D-0316在既往临床使用一代或二代EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性，确定可能出现的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制性毒性（DLT）。
考察单次和多次连续给药口服D-0316在人体内的药代动力学参数。
初步考察D-0316在既往EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者中的疗效。
探索II期临床适用剂量和给药方案。

1	签署书面知情同意书。
2	年龄≥18岁，且≤75岁。
3	组织学或细胞学确诊的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。
4	在既往使用一代或二代EGFR-TKI（例如：吉非替尼、厄洛替尼等）治疗期间，由影像学确认出现疾病进展；或者既往未接受过针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗，合并EGFR敏感突变阳性（19外显子缺失或21外显子L858R突变，以及19外显子缺失共存其他EGFR位点突变或21外显子L858R突变共存其他EGFR位点突变）的患者。备注：如果受试者既往完成了早期NSCLC的根治性手术及辅助性治疗，但后来出现了疾病复发或转移，也可以入组。
5	EGFR-TKI治疗疾病进展后，既往采用组织或血液检测出EGFR T790M突变；或获取组织或血液样本，经临床研究中心或中心实验室检测出EGFR T790M突变（剂量递增阶段）；获取EGFR TKIs治疗疾病进展后的组织，经中心实验室检测EGFR T790M突变的患者，如无法获得组织，可采用血液检测（扩大入组阶段，初治患者除外）；对于扩大入组阶段的初治患者，组织样本，经中心实验室检测出EGFR敏感突变阳性。
6	ECOG评分≤1分（剂量递增组阶段）。ECOG评分≤2分（扩大入组阶段）。
7	筛选前2周内未出现疾病恶化。
8	预计生存期不少于12周。
9	筛选期存在未经局部治疗的可评估病灶（剂量递增阶段）；根据RECIST 1.1，筛选期至少存在一个可测量病灶（扩大入组阶段）。
10	同意整个研究期间及末次给药后6周内采用常规足够有效的避孕措施，绝经前女性患者需明确妊娠试验阴性且处于非哺乳期。
11	能够理解并按计划进行访视、治疗、实验室检查以及其他的研究程序。

1	研究药物治疗前7天内使用了EGFR-TKI治疗（例如：吉非替尼、厄洛替尼），曾使用第3代EGFR-TKI（如AZD9291、艾维替尼和艾氟替尼等）。备注：对于扩大入组阶段的初治患者，既往使用过任何EGFR-TKI治疗的均不能入组。
2	研究药物治疗前14天内使用了任何针对治疗NSCLC的细胞毒药物或其他抗肿瘤药物。备注：对于扩大入组阶段的初治患者，既往使用过任何针对局部晚期或转移性NSCLC的系统性抗肿瘤治疗（除了早期NSCLC根治术后非EGFR-TKI的辅助治疗）的均不能入组。
3	研究药物治疗前28天内接受过外科手术者，但研究者判断不影响参加试验的小手术（例如：拔牙等）除外；或在研究期间计划进行大手术的患者。
4	研究药物治疗前存在2级或2级以上毒性反应（根据NCI CTC AE v4.03），其中脱发除外。
5	存在脊髓压迫或脑转移，但对于无症状、或局部病灶处理后14天以上无症状且不需要类固醇治疗的除外。
6	有任何提示患有重度或未控制疾病的临床依据，研究者认为不适合参加本临床试验或会影响患者对研究方案依从性的情况，例如经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（SBP>160mmHg或DBP>100mmHg）、活动性易出血体质患者、活动性感染患者（如乙型肝炎、丙型肝炎、HIV感染）。活动性乙型肝炎定义为：乙肝核心抗体(HBcAb)或乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且HBV DNA ≥ 2000 IU/ml（相当于104拷贝/ml）；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测下限。
7	在静息状态下，筛选期心电图校正的QT间期（QTc）结果异常者，复测2次，3次心电图检查的平均QTc>470 msec。
8	各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞、III 度传导阻滞、II 度传导阻滞、PR 间期>250 msec。
9	可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT 综合症、家族史中一级亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，可能延长QT 间期的各种合并用药。
10	严重呼吸系统疾病，如间质性肺疾病、重度哮喘等。
11	任何影响患者吞服药物或口服吸收障碍的情况，例如：严重慢性胃肠道疾病、接受过胃肠道手术、难治性恶心或呕吐症状等。
12	出现以下任何一项实验室指标异常：绝对中性粒细胞计数（ANC）＜1.5×109/L；血小板计数（PLT）＜100×109/L；血红蛋白（Hb）＜90g/L；丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转氨酶（AST）＞2.5倍正常值上限（ULN），或肝转移时ALT或AST＞5倍ULN；总胆红素＞1.5倍ULN，或肝转移时＞3倍ULN；血清肌肝（SCr）＞1.5倍ULN或肌酐清除率＜50ml/min（根据Cockcroft 和Gault 计算）。
13	有药物滥用史或酒精滥用史。
14	怀疑对研究药物或其任何成分过敏或不耐受。
15	研究治疗首次给药前1周内正在使用CYP3A4、3A5、2D6和2C8强抑制剂或诱导剂。
16	最近一次参加其他药物或医疗器械的临床试验，筛选前末次治疗少于4周，或计划在本研究期间参与任何其他临床试验。
17	由研究者判断的不适合进入本研究的其他情况。

研究中心	主要研究者
浙江大学医学院附属第二医院	王凯

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第二医院	王凯	中国	浙江省	杭州市
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
3	上海市胸科医院	陆舜	中国	上海市	上海市

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