多中心，开放，单臂评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究

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一、临床试验项目名称
多中心，开放，单臂评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究

二、适应症
晚期实体瘤

三、试验介绍

Ia期：确定CYH33单药口服在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD），并确定Ib期扩展剂量。
Ib期：评价CYH33在晚期食管和胃食管交界部鳞状细胞癌患者中的安全性特征，并确定II期研究推荐剂量（RP2D）。

主要排除标准

1	患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一： a.研究药物给药前接受任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）的末次给药距本研究首次给药少于28天或少于5个半衰期（以时间短者为准）；接受抗肿瘤中药（以中药说明书适应症为准）治疗未经过14天洗脱期； b.研究药物给药前28天内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）； c.研究药物给药前28天内接受过放疗（包括全脑放疗）； d.既往接受过PI3K抑制剂、AKT抑制剂或者mTOR抑制剂治疗且治疗失败的患者。
2	尚未从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复（> CTCAE 1级），但脱发和色素沉着除外；此前接受过铂类治疗的患者，神经毒性需要恢复到CTCAE 2级或以下；尚未从前次放疗中恢复到CTCAE 0-1级（除外永久性放射性治疗损害）。
3	存在需要临床干预的中枢神经系统转移或恶性肿瘤相关的癫痫 a.此前治疗过的稳定的中枢神经系统转移，无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究药物治疗≥14天前已经完成了针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和／或手术）。同时，如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准： a)患者必须正在接受稳定剂量或正在减量（≤地塞米松4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物） b)研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增达14天。
4	确诊胰腺癌的患者；有并发恶性肿瘤或在研究招募5年内有过恶性肿瘤的患者（不包括接受过适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈癌）
5	有急性或慢性胰腺炎病史或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素。
6	筛选前14天内接受过粒细胞集落刺激因子治疗。
7	筛选前14天内接受过输血或血小板输注治疗。注：红细胞生成素或促红血球生成素治疗如在招募前即开始使用，可维持治疗。
8	患者目前正在接受已知有延长QT间期或诱发扭转型室速的风险的药物治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。
9	目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者。
10	已知对研究药物的同类药物和辅料具有即时或者延迟的超敏反应。
11	同时或在首次服用研究药物前4周内参与其它治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究）或者处于干预性临床试验的生存随访期，则可入选本研究。
12	一般排除标准：乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。所有患者在筛选期必须接受HBV和HCV筛查。HBsAg 阳性患者如果HBV DNA检测＜1,000 Copies/ml或200IU/ml 可入组该研究，但研究期间应每治疗周期检测HBV DNA，需要时接受抗病毒治疗。HCV抗体阳性患者如果HCV RNA检测阴性则可入组该研究。
13	人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。所有患者在筛选期必须接受HIV筛查，阳性禁止入组。
14	心脏功能和疾病符合下述情况之一： a.筛查期在研究中心的进行3次心电图（ECG）测量，根据采用仪器的QTc公式计算三次平均值，男性> 450毫秒，女性QTc> 470毫秒（使用Fridericia’s公式校正）； b.具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞，PR间期 > 250毫秒； c.任何增加QTc间期延长的风险因素，例如心衰、低钾血症、先天性QT间期延长综合征、家族性长QT综合征或无原因40岁以下猝死家族史、以及服用任何延长QT间期的药物等； d.美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭； e.不稳定心绞痛或新发心绞痛（3个月内）。研究药物给药前6个月内发生过心肌梗死。 f.根据心脏超声（ECHO）或多门控探测扫描（MUGA）的评价，左心室射血分数（LVEF）< 50%。 g.根据研究者判断，在最佳药物干预下，高血压仍控制不良（定义为最佳抗高血压药物治疗后收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）。 h. 已经安装或准备安装心脏起搏器的病人。
15	研究药物给药前6个月内发生过动脉或静脉血栓栓塞事件如脑血管意外（包括TIA）、深静脉血栓或肺栓塞。
16	存在愈合不良的伤口、溃疡或骨折。
17	存在严重的临床活动性感染（> CTCAE 2级）。
18	存在需要药物治疗的癫痫。
19	吞咽困难，或患有溃疡性结肠炎、Crohn’s 病；或接受过小肠切除术，小肠切除超过三分之一；或不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征等疾病，可能显著影响CYH33的服用或吸收。既往有消化道穿孔或梗阻病史的患者不可入组注：小肠切除三分之一以内，经研究者判断不影响药物吸收的患者，可以入组研究。
20	严重的肝损伤，Child-Pugh分级B和C的末期肝病。
21	经研究者判断，患者存在具有重大临床意义的病史或疾病状态，可能影响研究结果评估、受试者安全性或依从性。
22	妊娠或哺乳期妇女。妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并经实验室确认人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查（>5 mIU/mL）结果呈阳性。哺乳期女性如果停止哺乳，则可参加本研究，但是，在研究治疗完成时/之后不能重新开始哺乳。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	患者签署知情同意书（ICF）。ICF必须在任何研究特异性操作之前签署。
2	年龄≥18岁的男性或女性。
3	Ia期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗的患者）。Ib期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗的患者）。
4	ECOG体能状况评分0或1分。
5	根据RECIST 1.1版进行评估，至少有一个可测量病灶。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展
6	患者实验室检查符合下列要求，以证实有充分的器官和造血系统功能。
7	根据研究者判断，认为该患者应能遵循研究流程、限制和要求。育龄期女性患者和男性患者都必须同意自签署知情同意书起，至末次给药后6个月内采用有效的避孕措施。

研究中心	主要研究者
中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东	广州
2	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
3	武汉大学中南医院	邱惠	中国	湖北省	武汉市
4	天津市肿瘤医院	巴一	中国	天津市	天津市
5	中山大学附属第一医院	姚书忠	中国	广东省	广州市
6	中山大学附属第一医院	陈勇	中国	广东省	广州市

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