评价SH-1028片的安全性、耐受性及药代动力学研究

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一、临床试验项目名称
评价SH-1028片的安全性、耐受性及药代动力学研究

二、适应症
非小细胞肺癌

三、试验介绍

主要目的：评价SH-1028片单、多次给药在晚期NSCLC患者中的安全性和耐受性，确定DLT和MTD，同时研究SH-1028及其主要代谢物的药代动力学特征。
次要目的：通过剂量扩展，初步评估SH-1028治疗经EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变晚期非小细胞肺癌患者的疗效，为确定SH-1028的II期临床推荐剂量提供依据。

1	年龄18-75岁（含边界值），性别不限；
2	经组织学或细胞学确诊的NSCLC患者；
3	不适合手术或放疗的局部晚期或转移性NSCLC患者；
4	既往接受过第一、二代EGFR-TKI（例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼等）持续治疗后有疾病进展的影像学依据；除此以外，可接受过其他线治疗（化疗仅限一线）；
5	须有与EGFR-TKI敏感性相关的EGFR突变（如E19del、L858R、L861Q、G719X等）患者，或根据Jackman标准，临床曾受益于第一、二代EGFR-TKI治疗（PR/CR、或SD持续≥6个月）；
6	EGFR-TKI耐药后经检测证实有EGFR-T790M突变的患者；
7	ECOG评分为0-1，且入组前2周内无恶化；
8	预期寿命至少为3个月；
9	根据RECIST实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有1个可测量病灶，满足下列要求：既往未经过照射，并且可以准确测量，基线期最长径≥10mm（如果是淋巴结，要求短轴≥15mm），选择的测量方法应可以进行准确重复测量，可以是计算机断层扫描（CT）或磁共振扫描（MRI）；
10	有生育可能女性受试者应愿意在试验期及末次用药结束后6个月内采用有效避孕措施，并在治疗开始前妊娠试验为阴性；
11	男性受试者愿意在试验期及末次用药结束后6个月内采取有效避孕措施；
12	三个月内未参加过其他药物临床试验；
13	在试验开始前对本试验知情，并自愿在知情同意书签署姓名签名和日期。

1	未经病理学确诊；
2	从EGFR-TKI治疗到研究治疗首次给药，时间不超过8天或5个半衰期（取时间较长者）；
3	研究治疗首次给药前21天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过任何化疗药物；或在研究治疗首次给药前14天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用任何靶向抗癌药物；或停用其他试验性药物或抗癌药物的时间，不到该药物的5个半衰期；
4	曾使用过AZD9291或其它第三代EGFR-TKI类药物（如CO-1686，艾维替尼等）；
5	研究治疗首次给药前4周内进行重大手术；
6	研究治疗首次给药前1周内进行限制照射范围的姑息性放疗；研究治疗首次给药前的4周内对30%以上骨髓进行放疗，或者开展过大面积射野放疗；
7	患者目前正在使用（或者不能在首次服用试验药物前至少1周停药）已知为CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物或草药补充剂；
8	在4周内使用过大剂量糖皮质激素或其它免疫抑制剂；
9	在开始研究治疗时，既往治疗的未恢复毒性超过CTCAE 1级（脱发除外，既往铂类治疗相关神经病变可放宽到2级）；
10	脊髓压迫、脑膜转移或脑转移（无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4周者除外）；
11	有任何提示患有重度或未控制的全身性疾病的临床依据，例如研究者认为会影响患者对研究方案依从性的未控制高血压，活动性易出血体质，不能控制的胸腹腔积液，其他严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病；
12	活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（HBsAg阳性但HBV-DNA拷贝数<1×103 IU/ mL可以入组；HCVAb阳性但HCV-RNA拷贝数＜103 IU/mL可以入组）；
13	符合下列任一心脏标准：在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTc）>470msec。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III度传导阻滞，II度传导阻滞，PR间期>250msec。可能增加QTc延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合症，家族史中一级亲属有长QT综合征或不到40岁就不明原因猝死，可能延长QT间期的各种合并用药；
14	有下列既往史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，临床上有活动的间质性肺病；
15	骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室数值：中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L；血小板计数<100×109/L；血红蛋白<90g/L；若无肝转移，丙氨酸氨基转移酶（ALT）>2.5倍正常上限（ULN），若有肝转移，ALT>5倍ULN；若无肝转移，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）>2.5倍ULN，若有肝转移，AST>5倍ULN；若无肝转移，总胆红素>1.5倍ULN，若有明确的Gilbert综合症（非结合型高胆红素血症）或肝转移，总胆红素>3倍ULN；肌酐>1.5倍ULN，同时伴有肌酐清除率<50ml/min（实测值，或者Cockcroft-Gault公式计算值）；只有当肌酐>1.5倍ULN时，才需要检查肌酐清除率进行确认；
16	在五年内患有任何其它恶性肿瘤（临床治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌除外）；
17	难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，曾行大范围肠切除术，可能影响SH-1028片的充分吸收；
18	已知对SH-1028 结构类似化合物或SH-1028片制剂处方中的任何组分过敏者；
19	处于哺乳期的女性；
20	研究者判定患者不应参加研究。

研究中心	主要研究者
南京医科大学第一附属医院	束永前

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