NASH患者中LMB763的安全、耐受、PK和疗效研究

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一、临床试验项目名称
NASH患者中LMB763的安全、耐受、PK和疗效研究

二、适应症
非酒精性脂肪肝炎

三、试验介绍

本研究用于评估表型非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者接受LMB763给药12周的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和早期肝脏应答。本研究所得数据将用于支持LMB763治疗NASH患者的进一步研发。

主要排除标准

1	对任何药物有重度超敏反应病史或对吡唑类（例如塞来昔布或司坦唑醇）或咪唑环类（例如抗真菌药[包括酮康唑]、驱虫药[包括甲苯咪唑]、硝基咪唑抗菌药[包括甲硝唑]）有过敏史的患者
2	使用其他试验药物，在入组时尚处于5个半衰期内或30天内（以较长者为准）；如当地法规要求更长时间，则按法规要求
3	正在使用奥贝胆酸（OCA）
4	在筛选前3个月内新开始使用GLP-1激动剂（例如利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉来、阿必鲁泰或度拉糖肽）或DPP-4抑制剂（例如西格列汀、维格列汀、沙格列汀或利格列汀）
5	患者服用本方案所禁止的药物
6	患者接受以下药物治疗，除非在随机分组前已接受稳定剂量至少达1个月：胰岛素（剂量变更不超过25%）、β受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、贝特类、他汀类、烟酸、依折麦布、维生素 E（如果剂量＞200 IU/日；禁止剂量＞ 800 IU/日）、甲状腺激素、精神药物、雌激素或含雌激素的节育药物。对于口服抗糖尿病药物，可允许按照当地处方指导意见升高或降低一阶剂量
7	在过去5年内，存在任何器官系统的恶性肿瘤病史（不包括皮肤局部鳞状细胞癌或接受过治疗的宫颈上皮内瘤样病变），无论是否接受治疗，不论是否有局部复发或转移证据
8	妊娠或哺乳妇女，妊娠定义为怀孕之后直至妊娠结束之间的女性状态，由hCG实验室检查阳性结果确证
9	育龄妇女，定义为所有在生理上有能力妊娠的妇女，除非她们在研究药物给药期间以及在停用研究药物之后至少5天（约相当于五个终末半衰期）内采用高效避孕措施
10	排除性活跃男性，除非他们同意在接受研究药物期间以及研究用药停止后5天内在性交时使用避孕套，且该期间不进行生育。输精管切除的男性也要求使用避孕套，以防止通过精液意外暴露研究药物
11	当前或在筛选前1年之内大量饮酒连续三个月或以上（一般将大量饮酒定义为女性超过20 g/日，男性超过30 g/日）和/或研究中心进行的AUDIT问卷评分≥8（作为病史的一部分）
12	当地研究医生无法可靠地定量酒精用量
13	在给药前12个月内有药物或酒精滥用史，或在筛选和基线时实验室分析证明存在药物或酒精滥用。如果研究者认为从医学的角度不适合使用大麻，则不允许使用大麻
14	既往或计划（研究期间）进行减肥手术（例如胃成形术、Roux-en-Y胃旁路术）
15	I型糖尿病和未受控制的糖尿病（定义为在入组前60天内HbAlc ≥ 9.5%）
16	计算得到的eGFR ＜60 mL/min（采用MDRD公式）
17	肝脏活检存在或临床诊断为肝硬化
18	有肝失代偿或重度肝损伤的临床证据，定义为发生以下任一情况：血清白蛋白＜ 32 g/L；INR ＞ 1.3；直接胆红素＞ 13 mg/L；ALT 或 AST ＞ 5 × ULN；碱性磷酸酶＞ 3 × ULN；2级或更高级的食管静脉曲张、腹水或肝性脑病史；脾肿大
19	血小板计数＜ 120 ×109/L
20	现有其他合并肝脏疾病或有肝脏疾病史，包括但不限于：乙型或丙型肝炎病毒（HCV、HBV）感染；原发性胆汁性胆管炎（PBC）；原发性硬化性胆管炎（PSC）；酒精性肝脏疾病；明确的自身免疫性肝病或叠加肝炎；疑似或确认Gilbert综合征；已知胆管梗阻；疑似或证实肝癌
21	肝脏移植史，或当前排在肝移植候选名单上
22	炎症性肠病史
23	已知人免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性
24	有未遵守医疗方案的历史，或研究者认为患者无法可靠地遵循研究要求
25	按研究者的评估，长期（即在基线访视前持续＞3个月）高剂量使用非甾体抗炎药（NSAID）
26	心电图异常病史或当前诊断为心电图异常，提示参与研究的患者具有显著的安全性风险，例如：伴随有临床意义的心律失常，例如持续性室性心动过速和有临床意义的二度或三度房室传导阻滞（未装起搏器）；家族性QT间期延长综合征病史或已知尖端扭转性室性心动过速家族史
27	在初次给药之前8周内（或当地法规所规定的更长时间）献血或失血400 ml或更多
28	患者患有MRI扫描的禁忌症，包括：脑动脉瘤夹；植入神经刺激器；植入心脏起搏器或除颤器，或存在心内线；人工心脏瓣膜；耳蜗植入；可能有铁磁性的眼内异物（例如金属刨花）；其他植入性医疗器械（例如胰岛素泵）；金属弹片或子弹仍留在体内；重度幽闭恐怖症；纹身（由研究者和影像科医师决定）；体重超过了MRI扫描机的承载能力
29	对于既往进行过活检的患者：自肝脏活检诊断以来发生显著体重下降（＞15%）或临床状态改变（经研究者判断）（参见入选标准第3条）。为了确保研究人群能够代表所有合格患者，研究者不得采用其他排除标准

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

1	在进行任何评估之前，必须获得知情同意书
2	18岁或以上（筛选访视时为准）男性和女性患者
3	出现NASH，符合以下标准之一：可为在随机分组之前两年之内具有基于肝脏活检的NASH的组织学证据，诊断与NASH相一致，纤维化水平为F1、F2或F3，组织学诊断未发现其他慢性肝病且ALT ≥ 43 IU/L（男性）或≥ 28 IU/L（女性）或NASH表型诊断，同时满足以下三个标准：ALT ≥ 43 IU/L（男性）或≥ 28 IU/L（女性），且BMI ≥ 27 kg/m2 （自我认定为非亚裔的患者）或 ≥23 kg/m2（自我认定为亚裔的患者），且因满足以下标准之一而被诊断为2型糖尿病：HbA1C ≥ 6.5% 或糖尿病症状 + 以下指标确证高血糖：空腹血糖 ≥126 mg/dl （≥ 7.0 mmol/l），两小时血糖浓度 ≥ 200mg/dl（在口服葡萄糖耐量试验[OGTT]中，服用75 g无水葡萄糖两小时之后血糖浓度 ≥ 11.1 mmol/l）或为接受2型糖尿病药物治疗
4	基线时肝脂肪≥10%（中心MRI实验室判读当地生成的影像），只有在所有其他基线评估均确认入选资格后才能进行MRI评估
5	参与研究的患者必须至少达到40 kg（88 lbs），且不得超过150 kg（330 lbs）。如果拥有台面重量为 200 kg（440 lbs）的MRI扫描仪，则也可纳入200 kg（440 lbs）的患者
6	能够与研究者良好交流，能够理解并遵守研究要求

研究中心	主要研究者
首都医科大学附属北京友谊医院	尤红

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京友谊医院	尤红	中国	北京	北京
2	吉林大学第一医院	牛俊奇	中国	吉林	长春
3	North Metropolitan Health Service trading as Sir Charles Gairdner Hospital	Leon Adams	Australia	Western Australia	Nedlands

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