托法替布治疗幼年特发性关节炎的长期开放性随访研究

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一、临床试验项目名称
托法替布治疗幼年特发性关节炎的长期开放性随访研究

二、适应症
幼年特发性关节炎

三、试验介绍

主要目的是确定托法替布治疗 JIA的长期安全性和耐受性, 次要目的是评估托法替布治疗 JIA的疗效持续性, 探索性目的为在长期开放性研究背景中评价稳定剂量的托法替布在小儿受试者中的药代动力学、评价在小儿人群中随体重增加而出现的 PK 参数改变，并探索在该小儿人群长期暴露于托法替布后托法替布与疗效和安全性的暴露-反应关系

1	年龄处在 2 到＜ 18 岁范围内、符合资格/指标研究的入选标准，且经研究者确定有 JIA 疾病活动的充分证据，表明有必要将托法替布用作 DMARD 的小儿受试者。在参加资格/指标研究期间或之后达到 18 岁的受试者将有资格参加本研究。
2	受试者已在要求的研究药物首次给药前时间内停止禁用的伴随用药，且仅按照方案允许的剂量和频率使用伴随用药。
3	研究者认为性活跃且可能与伴侣一起面临妊娠风险的具有生育能力的男性受试者和女性受试者在整个研究期间以及研究药物末次给药后至少 28 天内必须使用本方案中概述的高效避孕方法。
4	受试者之前必须已完成治疗JIA 的托法替布资格研究。在资格研究中因托法替布相关严重不良事件以外的原因而需要提前中止治疗的受试者可参加本研究
5	对于接受甲氨蝶呤（MTX）治疗的受试者，MTX 可通过经口或注射给药途径给药，剂量不得超过 25 mg/周或 20 mg/m2/周（以较低者为准）。使用甲氨蝶呤的受试者必须依照当地标准使用叶酸或亚叶酸。
6	对于正在使用口服糖皮质激素的受试者，糖皮质激素可按最大剂量0.20 mg/kg/天或 10 mg/天泼尼松或等效药物（以较低者为准）给药（在研究药物首次给药前 4 周及整个研究期间不允许进行肌内和静脉皮质类固醇给药）。对于来自全身性 JIA 研究 A3921165 的受试者，可在获得辉瑞医学监查员同意的情况下继续或开始使用较高的泼尼松等效剂量（剂量必须为≤1.0 mg/kg/天，最高达 30 mg/天口服泼尼松[或等效药物]）
7	对于正在接受来氟米特治疗的受试者，来氟米特可按照以下给药方案给药：每隔一天 10 mg（体重小于 20 kg 的受试者）；每天 10 mg（体重为 20 至 40 kg 的受试者）；每天 20 mg（体重超过 40 kg 的受试者）；或依照当地标准给药。
8	对于正在接受柳氮磺吡啶、氯喹或羟氯喹治疗的受试者，可依照当地标准给予这些药物
9	亲笔签名表示同意并注明日期的知情同意书表明受试者（或合法代表/父母/法定监护人）已获悉该研究的所有相关信息
10	愿意并且能够遵从所有的访视安排、治疗计划、实验室检查和其他研究程序的受试者
11	研究者基于当前可用的治疗和对这些治疗的既往反应情况认为在临床上适合接受托法替布治疗的受试者
12	所有以下证据证明不存在活动性结核病（TB）或未得到充分治疗的结核病（TB）感染（活动性或潜伏性）：a.筛选前 3 个月内 QuantiFERON TB Gold In Tube 检查4阴性。仅在中心实验室无法执行该检测或无法确定结果为阴性或阳性且辉瑞医学监查员批准时可使用硬结 < 5 mm 的纯化蛋白衍生物（PPD）检测阴性结果替代 QuantiFERON TB Gold In Tube 检测（根据每一例受试者的情况确定）。b.建议在筛选前 3 个月内进行胸片检查，且应依照当地护理标准或国家特定指南执行该检查，检查结果应显示没有发生提示活动性结核病（TB）感染的改变。c.没有未经治疗或未经充分治疗的潜伏性或活动性 TB 感染病史。若受试者既往曾接受潜伏性（在原发性多重耐药性 TB 感染发生率 < 5% 的地区异烟肼给药 9 个月，或可接受的替代方案）或活动性（可接受的多药物方案）TB 感染的适当疗程，则无需进行 PPD 检测和 QuantiFERON Gold TM 检测。若在筛选前 3 个月内未进行胸片检查，则应进行该检查。仅在胸片为活动性结核病感染阴性时，受试者才有资格参加研究。仅在确认多药物耐受性 TB 感染的当前发生率（< 5%）、适当治疗方案的文件记录以及获得申办方预先批准的情况下，目前正在接受潜伏性 TB 感染治疗的受试者才能入组研究。

1	血液恶病质，包括：a.Hgb < 10 g/dL 或 Hct < 33%。b.WBC < 3.0 x 109/L。c.中性粒细胞计数 < 1.2 x 109/L。d.血小板计数 < 100 x 109/L。e.淋巴细胞计数 < 0.75 x 109/L
2	筛选访视时采用 Bedside Schwartz 公式计算的肾小球滤过率估计值 [GFR] 为 < 40 mL/min/1.73 m2
3	天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常值上限的？1.5 倍，或任何其他具有临床意义的实验室异常
4	具有持续性寡关节炎以及未分化性 JIA
5	现有未得到控制且具有临床意义的肾脏、肝脏、血液学、胃肠道、内分泌、肺、心脏或神经系统疾病，或最近近期这些疾病病史
6	舍格伦综合征以外的任何其他风湿性自身免疫性疾病
7	淋巴增生性障碍史或现有提示该等疾病的症状（例如 Epstein Barr 病毒（EBV）相关淋巴增生性障碍、淋巴瘤史、白血病史）或提示现有淋巴疾病的体征和症状
8	感染：a.慢性感染。b.在研究药物首次给药前 6 个月内需要住院或注射抗感染治疗或研究者判定为机会性感染的任何感染。c.在基线访视 2 周内接受治疗的感染。（不包括仅接受过外用药物治疗的受受试者）。d.已知感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的受试者。e.人工关节感染史（人工关节仍在原位）
9	有复发性（发作超过一次）带状疱疹或单次发作的播散性带状疱疹或单次发作的播散性（同时有口腔和生殖器病灶，或广泛分布的病灶，而非仅有口腔或生殖器病灶）单纯疱疹病史
10	正在使用强效和中效细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）抑制剂的受试者
11	正在使用强效或中效CYP3A4 诱导剂的受试者
12	在研究药物首次给药前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内参与研究用化合物研究（不包括托法替布资格/指标研究）。受试者不得在参加本研究期间参加关于其他研究用化合物的研究。需与辉瑞医学监察员讨论研究生物制剂的暴露
13	任何采用非 B 细胞特异性淋巴细胞消耗剂/疗法（例如阿仑珠单抗 [CAMPATH]、烷化剂 [例如环磷酰胺或苯丁酸氮芥]、全淋巴照射等）进行的既往治疗。已经接受利妥昔单抗或其他选择性 B 淋巴细胞消耗剂（包括试验制剂）的受试者可以参加研究，前提是他们在研究基线前未接受上述治疗至少 1 年，并且 FACS 分析确定的 CD 19/20 + 计数正常
14	妊娠或正在哺乳的女性应被排除
15	研究药物首次给药前 4 周内曾接受肌内或静脉皮质类固醇给药（根据入选标准，允许接受口服皮质类固醇）
16	研究药物首次给药前 6 周内已接受活或减毒疫苗接种的受试者。所有研究参与者都应接受最新的标准接种（由各国家的卫生部界定）。（避免与可能已接种的人发生家庭接触的进一步信息参见生活方式指南）
17	在研究药物首次给药前 7 天或 5 个半衰期内（以较长者为准）使用禁用的处方药、非处方药或膳食补充剂
18	研究药物首次给药前至少 4 周必须停用草药补充剂。
19	有一级亲属患遗传性免疫缺陷病的受试者； IgA 缺陷无需除外
20	存在恶性肿瘤或其病史，不包括经过充分治疗或已切除的非转移性皮肤基底细胞或鳞状细胞癌，或原位宫颈癌
21	最近（研究药物首次给药前 28 天内）曾经历严重创伤或接受大手术
22	不愿或无法遵从本方案中所述的生活方式指南
23	可能增加与研究参与或研究药使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使受试者不适合参加本研究的其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或者实验室检验异常
24	属于研究中心职员、受研究者监督的研究中心职员或直接参与研究实施的辉瑞员工的子女或亲属的受试者
25	既往有过另一种 JAK 抑制剂（例如，巴瑞替尼）治疗失败

研究中心	主要研究者
首都医科大学附属北京儿童医院	李彩凤

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京儿童医院	李彩凤	中国	北京市	北京市
2	首都儿科研究所附属儿童医院	周志轩	中国	北京市	北京市
3	复旦大学附属儿科医院	孙利	中国	上海市	上海市
4	重庆医科大学附属儿童医院	唐雪梅	中国	重庆市	重庆市
5	苏州大学附属儿童医院	封其华	中国	江苏省	苏州市
6	西安市儿童医院	李小青	中国	陕西省	西安市
7	浙江大学医学院附属儿童医院	卢美萍	中国	浙江省	杭州市

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