氨曲南-阿维巴坦有效性、安全性和耐受性

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一、临床试验项目名称
氨曲南-阿维巴坦有效性、安全性和耐受性

二、适应症
革兰氏阴性菌（包括产金属β-内酰胺酶（MBL）的多重耐药病原菌）引起的治疗选择有限或尚无治疗选择的严重感染

三、试验介绍

主要目的：在治愈检查访视时，评价氨曲南-阿维巴坦加或不加甲硝唑与美罗培南加或不加黏菌素治疗由革兰阴性菌（包括产金属 β-内酰胺酶的多重耐药病原菌）引起的严重感染的疗效。

主要入选标准

1	受试者必须 ≥ 18 岁。
2	提供本人签名并注明日期的知情同意书，表明已告知受试者（或合法代表）本研究的所有相关方面的信息。如果在筛选时受试者本人无法知情同意，则可按照国家的具体规定由受试者的合法代表提供书面知情同意。在筛选时意识丧失或由研究者考虑为临床上无法知情同意的受试者，以及由合法代表同意后进入研究的受试者，在恢复知情同意能力之后，应当根据适用的当地法规，尽快提供本人签署的继续参与研究的书面知情同意。
3	受试者必须确诊 HAP/VAP 或拟诊为 cIAI 且需要 IV 抗菌治疗（最低疾病标准见 cIAI 和 HAP/VAP 的附加入选标准）。
4	不具备生育潜能的女性受试者，必须满足以下标准中的至少 1 条：a.绝经后状态，定义如下：无其他病理或生理原因，至少连续 12 个月停止正常月经；血清卵泡刺激素（FSH）达到可确认绝经后状态的水平；b.接受过子宫切除和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录；c.医学证实卵巢衰竭。注：所有其他女性受试者（包括输卵管结扎的女性受试者）均被视为有生育潜能。
5	有生育潜能的女性受试者必须血清或尿液妊娠试验为阴性，灵敏度至少为 25 mIU/mL。
6	受试者必须愿意并且能够遵从访视时间表、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
7	附加入选标准 - cIAI 受试者。 1. 根据以下一项标准诊断 cIAI：伴有腹膜炎的腹腔内感染患者可在术中/术后经过检查确认（腹腔内存在脓液）后入选。手术干预包括开腹手术、脓肿经皮引流或腹腔镜手术。手术干预过程中收集的标本必须送培养。接受筋膜完全闭合的外科手术的受试者可入选本研究。在筋膜完全闭合情况下，皮肤切口可保持开放状态以便伤口管理。在手术干预期间受试者至少符合以下一项诊断：a.伴有坏疽破裂或穿孔或感染进展累及胆囊壁外区域的胆囊炎；b.伴有穿孔或脓肿的憩室病；c.阑尾穿孔或阑尾周围脓肿；d.急性胃穿孔或十二指肠穿孔，且在诊断后 > 24 小时才进行手术；e.创伤性肠穿孔，且在诊断后 > 12 小时才进行手术；f.其他继发性腹膜炎（除外肝硬化或慢性腹水诱发的原发性/自发性细菌性腹膜炎）；g.腹腔内脓肿（包括在感染超过器官范围且存在腹膜内受累证据情况下的肝脏和脾脓肿）。
8	附加入选标准 - cIAI 受试者。或者：术前入选需要符合以下临床标准，同时在随机化（前或后）24 小时内进行手术干预确认感染：h.需要手术干预，根据方案定义为开腹手术、脓肿经皮引流或腹腔镜手术；i.系统性炎症反应的证据，至少符合以下一项条件：发热（定义为体温 ≥ 38°C）或体温过低（直肠核心体温 ≤ 35°C），且有记录；白细胞（WBC）计数升高（> 12000 个细胞/μL）；收缩压（SBP）< 90 mmHg 或平均动脉压（MAP）< 70 mmHg，或 SBP 降低 > 40 mmHg；心率（> 90 次/分钟[bpm]）和呼吸频率（> 20 次/min）加快；低氧血症（定义为通过脉搏血氧仪测量氧饱和度[O2] < 95%）；精神状态改变。j.体格检查结果与腹腔内感染相符，例如：腹痛和/或压痛，伴或不伴反跳痛局限性或弥漫性腹壁紧张；腹腔肿块k.支持腹腔内感染的放射影像学检查结果，例如在计算机断层成像扫描、磁共振成像或超声中检测到穿孔性腹膜内脓肿。l.手术干预获得的标本必须送去培养，用于分离需氧和厌氧细菌。
9	附加入选标准 - cIAI 受试者。受试者必须已经或即将在随机化（前或后）24 小时内进行手术干预。在手术干预期间，必须获得腹腔标本进行培养。手术干预包括开腹手术、脓肿经皮引流或腹腔镜手术。不得使用从手术伤口渗出物中分离到的菌株。
10	附加入选标准 – HAP/VAP 受试者。1.入院后 > 48 小时或从住院护理机构出院后 < 7 天出现症状（住院持续时间 > 3 天）。2.随机化前 48 小时内获得的胸部 X 片（或计算机断层扫描[CT]扫描）显示出现新的浸润或浸润加重。3.至少以下 1 种：发热（体温 ≥ 38°C）或体温过低（直肠/核心体温 ≤ 35°C），且有记录；WBC ≥ 10,000 个细胞/mm3，白细胞减少 WBC 总数≤ 4500 个细胞/mm3，或外周血涂片观察到未成熟中性粒细胞（带形）> 15%。4.至少以下 2 种：新近出现咳嗽（或基线时咳嗽加重）；出现脓性痰或脓性气管内分泌物；听诊结果符合肺炎/肺实变（例如，湿啰音、干啰音、支气管呼吸音、叩诊浊音、羊鸣音）；呼吸困难、呼吸急促或低氧血症（呼吸室内空气时血氧饱和度 < 90% 或 O2 分压 [pO2] < 60 mmHg）；根据氧合恶化（动脉血气[ABG]或动脉血中 pO2[PaO2]/吸入 O2 浓度[FiO2]）需要对呼吸机支持状态/系统做出快速改变以提高氧合，或需要改变呼气末正压值。
11	附加入选标准 – HAP/VAP 受试者。5. 在出现HAP/VAP 体征和症状之后，随机化之前 ≤ 48h 内，必须获取受试者的呼吸道标本用于革兰氏染色和培养。这包括痰液，或对接受机械通气的受试者进行气管内吸引获得的呼吸道分泌物标本，或通过支气管镜检查进行支气管肺泡灌洗（BAL）、mini-BAL 或保护性标本刷（PSB）采样获得的呼吸道分泌物标本。对机械通气和非机械通气受试者的适当标本采集详情请参见附录 6。
12	可选生物标志物分析的附加标准。除上述标准外，受试者还必须符合以下标准，才能纳入可选的探索性生物标志物分析中：1.受试者必须就未来可能进行的生物标志物分析提供签字的书面知情同意书。然而，如果受试者无法进行知情同意，则可按照国家的具体规定由受试者的合法代表提供书面知情同意。在筛选时意识丧失或由研究者考虑为临床上无法知情同意，以及由合法代表同意后进入研究的受试者，在恢复知情同意能力之后，应当根据适用的当地法规，尽快提供本人签署的书面知情同意以进行未来可能的生物标志物分析。如果受试者拒绝同意血样用于未来可能进行的生物标志物分析，受试者也不会受到任何处罚或利益损失。此类受试者只要提供其签署的参与主研究的书面知情同意书，就不会被排除参与本 CSP 中描述的研究的其他方面。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

主要排除标准

1	受试者 APACHE II 评分 > 30。
2	在筛选时，发现受试者存在/高度怀疑存在预期对 ATM-AVI 和/或 MER 无反应的革兰阴性菌引起的感染（例如，鲍曼不动杆菌）或仅革兰阳性菌引起的感染。若研究者认为这些菌属是不需特殊治疗的定植菌，则受试者可参与本研究。
3	受试者在随机化前 48 小时内接受任何全身性抗生素超过一天（> 24 小时）。这包括在此期间开始的所有剂量的任何全身性抗生素（但不包括抗生素的重叠期），例如，受试者接受了4次的以 8 小时一次方案给药的抗生素且最后一次给药恰好在随机化之前，则既往抗生素使用计算为 32 小时。例外的情况是既往全身性抗生素治疗失败的受试者，即有证据表明尽管受试者接受了至少 48 小时的抗生素治疗，但感染的客观体征和症状恶化或至少一个感染的客观体征和症状没有得到改善。对于随机化前 48 小时内接受少于一天（< 24 小时）的任何全身性抗生素的 cIAI 受试者，术后 6 小时内可接受一次抗生素（定义为从皮肤闭合起 6 小时，如果没有进行皮肤闭合，则从应用伤口敷料时起 6 小时）。
4	受试者对方案允许的任何全身抗菌药物（包括 ATM、碳青霉烯类药物、单酰胺环类或其他 β-内酰胺类抗生素、AVI、黏菌素甲磺酸盐或多黏菌素 B、硝基咪唑类药物或 MTZ、万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、氨基糖苷类抗生素（例如，阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素））或在研究期间给药的各种（研究用）药品的任何辅料有严重过敏史，如过敏反应、血管性水肿和支气管痉挛、超敏反应或其他严重反应。
5	受试者不太可能在最长 14 天的研究治疗后有效。
6	经研究者临床判断，即使给予充分的抗生素治疗相应感染，受试者仍很有可能在规定的治疗期内死亡。
7	受试者存在可能影响研究抗生素的反应评估的并行感染。
8	受试者已知患有艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻。
9	受试者除了方案允许的抗菌药物之外还需要伴随使用有效的全身性抗菌药物和/或全身性抗真菌药和/或任何禁用的药物（例如，丙磺舒）治疗（见第 5.10 节）。
10	受试者正在接受血液透析或腹膜透析。
11	受试者根据 Cockcroft-Gault 公式估计的 CrCL ≤ 15 mL/min（Cockcroft 和 Gault 1976）或预期在研究期间需要腹膜透析、血液透析或血液滤过。
12	受试者有急性肝炎或急性肝衰竭、肝硬化或慢性肝衰竭（任何 Child-Pugh 类别）。
13	根据筛选时 ALT 或 AST > 3 x 正常值上限（ULN）表明存在肝脏疾病的受试者。但是，对于AST 和/或 ALT 升高达 5 × ULN 的受试者，如果检测值升高为急性的且有记录证明与正在治疗的感染直接有关，则符合入选资格。
14	受试者的总胆红素（TBili）> 2 x ULN，除非孤立性高胆红素血症直接与急性感染相关或者由已知的吉尔伯特病所致。必须对此予以记录。
15	碱性磷酸酶（ALP）> 3×ULN。然而，对于检测值 > 3 × ULN 且 < 5 × ULN 的受试者，如果检测值为急性的并且与治疗的感染直接有关，则可以入组。必须对此予以记录。
16	受试者存在肾周感染。
17	受试者的中性粒细胞绝对计数 < 500/mm3。
18	受试者既往曾接受过 ATM-AVI 治疗。
19	受试者之前入组过本研究。
20	妊娠期女性受试者；哺乳期女性受试者；有生育潜能但不愿意或不能在整个研究治疗期间及最后一次研究用药品输注后至少 7 天内使用本研究方案规定的一种高效避孕方法的男性和女性受试者（见第 4.6.1 节）。
21	受试者在筛选前 30 天内（或以前给予的研究用化合物的 5 个半衰期内，以较长者为准）和/或在研究参与期间正在参加或参加了其他研究性干预研究（药物）。
22	受试者有其他急性或慢性医疗或精神病学状况，包括最近（过去一年内）或目前存在的自杀意念或行为或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究用药品给药有关的风险，或可能干扰研究结果的解释，经研究者判断此类受试者不适合进入本研究（例如有肺部疾病的 HAP/VAP 受试者，如肺癌、活动性结核病、囊性纤维化、肉芽肿病、肺部真菌感染或近期肺栓塞）。
23	受试者不可能遵循研究方案，例如，缺乏合作态度，无法完成研究。
24	受试者有癫痫或癫痫发作既往或当前病史，不包括儿童期的热性惊厥。
25	受试者为直接参与研究实施的研究中心工作人员及其家庭成员、以其他方式受研究者监管的研究中心工作人员或为直接参与研究实施的辉瑞员工（包括其家人）。
26	附加排除标准 – cIAI 受试者。1.受试者诊断为创伤性肠穿孔并在 12 小时内接受手术；胃十二指肠溃疡穿孔在≤ 24 小时内接受手术。主要病因不可能是感染性的其他腹腔内疾病。2.受试者有局限于空心粘性器官的感染，如单纯性胆囊炎，未发生破裂的坏疽性胆囊炎和单纯性阑尾炎，或急性化脓性胆管炎，坏死性胰腺炎感染或胰腺脓肿。3.受试者存在腹壁脓肿、未发生穿孔的小肠梗阻或未发生穿孔的缺血性肠病。4.受试者曾接受过肝、胰腺或小肠移植。5.其手术将包括分期腹腔修补或“开腹”技术或造袋术的受试者。该标准旨在排除腹部保持开放状态的受试者，尤其是计划再次手术的患者。
27	附加排除标准 – HAP/VAP 受试者。1.APACHE II 评分 < 10。2.HAP/VAP 受试者已知或很可能（根据入组时的任何可用的微生物学结果）为革兰阳性微生物的单一微生物感染。3.受试者有肺脓肿、脓胸或阻塞后肺炎。4.受试者为肺或心脏移植接受者。5.受试者有重症肌无力。错误入组受试者的退出程序请参见第 4.5 节。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心	主要研究者
复旦大学附属华山医院	王明贵

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属华山医院	王明贵	中国	上海市	上海市
2	北京大学人民医院	朱继业	中国	北京市	北京市
3	北京大学第三医院	修典荣	中国	北京市	北京市
4	广州医科大学附属第一医院	雷建	中国	广东省	广州市
5	天津市人民医院	赵永捷	中国	天津市	天津市
6	昆明市第一人民医院	陈刚	中国	云南省	昆明市
7	温州医科大学附属第一医院	朱冠保	中国	浙江省	温州市
8	丽水市人民医院	楼天正	中国	浙江省	丽水市
9	东南大学医学院附属江阴医院	刘双海	中国	江苏省	无锡市
10	长沙市中心医院	向鹏	中国	湖南省	长沙市
11	包头市中心医院	梁鲁	中国	内蒙古自治区	包头市
12	浙江省台州医院	毕铁男	中国	浙江省	台州市
13	深圳市第二人民医院	詹勇强	中国	广东省	深圳市
14	桂林医学院附属医院	陈谦	中国	广西壮族自治区	桂林市
15	上海市肺科医院	徐金富	中国	上海市	上海市
16	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
17	海南省人民医院	黄奕江	中国	海南省	海口市
18	湖南省人民医院	刘志光	中国	湖南省	长沙市
19	苏州大学附属第一医院	黄建安	中国	江苏省	苏州市
20	上海市第一人民医院	裘正军	中国	上海市	上海市

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