注射用CBP-1008在晚期恶性实体瘤患者中安全有效性的I期研究

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一、临床试验项目名称
注射用CBP-1008在晚期恶性实体瘤患者中安全有效性的I期研究

二、适应症
晚期恶性实体瘤

三、试验介绍

Ia期：评估CBP-1008的安全性和耐受性和免疫原性并确定MTD和推荐的II期剂量（RP2D）；评估CBP-1008在晚期恶性实体瘤患者中的抗肿瘤活性；确定单次剂量下和多次剂量下CBP-1008及其主要代谢产物的PK特征（Ia/Ib期）；识别CBP-1008疗效的潜在预测性生物标志物（Ia/Ib期）。
Ib期：评估各选定适应症队列中CBP-1008的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和免疫原性和PD特征；验证RP2D。

1	签署知情同意书（ICF）时为18至70岁（含边界）。
2	预期生存期＞12周。
3	Ia期：无标准治疗或标准治疗失败或无法耐受的晚期恶性实体瘤患者。
4	Ib期：队列1：妇科肿瘤1a：不可手术切除的复发性高危子宫内膜癌患者，病理确诊为子宫内膜浆液性癌（单纯或混合性）、或Grade 3子宫内膜样腺癌、或癌肉瘤（混合有浆液性或Grade3子宫内摸样腺癌成分）；复发后接受过至少一次铂类基础化疗，且确定肿瘤进展或不耐受现有的化疗方案。1b：复发性铂耐药卵巢癌/原发性输卵管癌/或腹膜癌。铂耐药定义为最后一剂铂类药物给药后≤6个月发生疾病进展或复发。队列2：复发/转移性乳腺癌，既往接受过至少1线针对晚期疾病的系统性治疗，包括化疗、免疫治疗和/或单克隆抗体治疗，且确定肿瘤进展或不耐受现有的化疗方案。队列3：复发/转移性肺癌(包括非小细胞肺鳞癌、腺癌以及小细胞肺癌)，既往接受至少 2 线针对晚期肺癌的系统性标准治疗且确定肿瘤进展或不耐受现有的化疗方案。队列4：无标准治疗或标准治疗失败或拒绝标准治疗或无法耐受现有治疗的其他上皮性来源的晚期实体瘤患者，包括：食管鳞癌、胃腺癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、胰腺癌、胆管癌等，申办方将根据疗效决定某些肿瘤类型是否继续入组或终止，其他肿瘤类型的入组需获得申办方同意。
5	ECOG PS评分为0-1。
6	按照RECIST 1.1版，至少有1个可测量的病灶。
7	可提供存档的肿瘤组织样本（活检或手术取出，为福尔马林固定石蜡包埋的组织 [≥6 个预切未染色的切片或肿瘤块]），或新鲜肿瘤活检样本（Ia 期患者不强制要求提供，Ib期患者要求提供）；若存档组织切片不够，且研究者评估新鲜组织活检可行且安全，应当在首次给药前进行新鲜肿瘤组织活检（如果研究者评估新鲜组织活检不可行或不安全，在申办方同意的前提下可豁免）；存档组织切片优先采用近半年的活检组织切片，如存档组织切片超过半年、研究者评估再次活检可行且安全，需进行新鲜组织活检（在申办方同意的前提下可豁免）；
8	既往抗肿瘤疗法的末次给药距离本研究CBP-1008的首次给药至少达到28天。开始用试验药物之前的28 天内未使用过其他试验药物或试验性器械或参加其他临床试验。
9	根据NCI-CTCAE 4.03版，任何既往疗法、手术或放射疗法的急性毒性必须已缓解至0或1级（除外：脱发，或色素沉着或放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复）。
10	充分的骨髓功能，定义为：a) 中性粒细胞（ANC）≥1.5×109/L；b) 血小板计数≥90×109/L。c) 血红蛋白≥100 g/L（入组前2周内未接受输血的情况下）。
11	充分的肝功能，定义为血清总胆红素≤1.5×ULN、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN。（对于合并有肝转移的患者，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN）。
12	充分的肾功能，定义为血清肌酐在实验室正常参考范围上限，或肌酐清除率≥ 50 mL/min（计算公式见第7.3.6节）。
13	INR和 APTT≤1.5×ULN，仅适用于未接受抗凝治疗的受试者；接受抗凝治疗受试者应采用稳定剂量
14	适当的血清钙浓度，若血钙低于正常值且患者存在低蛋白血症，则参考血清白蛋白校正钙浓度≥1×正常值下限（LLN）且≤2.9 mmol/L（11.5 mg/dL）。注：筛选期血清钙测定前，至少 8 小时内不得应用钙补充剂：校正钙浓度计算公式为，校正钙浓度（mg/dL）=血钙测量值（mg/dL）+0.8×[4-白蛋白（g/dL）],若白蛋白浓度≥4.0 g/dL，校正钙浓度等于血钙测量值（mg/dL）。初测时血清钙浓度的测量值不在上述规定范围内的受试者允许复测，复测后钙浓度在规定范围内的受试者可以继续参加筛选。
15	充分的心脏功能，定义为左心室射血分数≥50%或机构的正常值下限；QTc-F≤ 450 ms。
16	男性或女性a) 男性受试者：- 男性受试者需要满足绝育（生物学或手术方式）或承诺在研究期间及末次给药后7 天内使用本方案附录5中详述的节育方法。b) 女性受试者：- 女性受试者的合格条件为：不是附录5中定义的育龄期女性（WOCBP），或承诺在治疗期间和CBP-1008末次给药后7 天内遵循附录5中的避孕指南的WOCBP。 - 育龄期女性（WOCBP）在CBP-1008首次给药前7天内的妊娠测试需为阴性。
17	提供已签署的ICF，并愿意遵守方案中所有的研究程序和规则。

1	对CBP-1008中任何成分有过敏反应病史。
2	在筛选前3年内患有其他的恶性肿瘤，除了充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌、根治术后的导管原位癌。
3	癫痫疾病病史。
4	活动性或有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。但允许以下受试者入组：1：无症状性脑转移受试者（即没有脑转移灶引起的进行性中枢神经系统症状，不需要皮质类固醇，且病灶大小 <1.0cm）可以入组，但需作为病灶部位定期进行脑部影像学检查；2：经治疗后的脑转移受试者，且脑转移病灶稳定至少 1 个月，没有新的或扩大的脑转移证据，且在本研究药物首次给药前 3 天停用类固醇。这个定义中稳定的脑转移应在研究药物首次给药前确定（受试者先前接受过脑转移的局部治疗，由此造成轻度遗留的神经系统永久缺陷，如果残留病灶至少稳定 4 周并且无证据表明其增大，且没有接受甾体类激素治疗，可入组）。
5	纽约心脏病协会功能分类为III/IV级的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、持续性房颤、室性心律不齐或传导阻滞病史；具有QT间期延长风险或正在使用已知可能引起QT间期延长的药物；难治性高血压（使用药物将血压控制在140／90mmHg以下的高血压患者除外）。
6	首次给药前21天内接受过重大手术干预，或截至CBP-1008给药前有未解决的术后并发症（根据中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会发布，2009年5月1日起生效的《医疗技术临床应用管理办法》，重大手术干预定义为任何3级或4级手术）。
7	首次给药前21天内进行了放射疗法（局部姑息放射疗法超过7天的除外）。
8	有间质性肺病、非感染性肺炎或不受控的全身疾病史，包括糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病等。
9	具有重要临床意义的心包积液。
10	给药前 2周内有临床上不受控制且需要穿刺引流的胸水或腹水。
11	≥2级周围神经疾病，根据 NCI CTCAE 4.03标准定义
12	对于肺鳞癌患者，首次研究药物给药前 28天内存在咯血（每次咯血量≥2.5ml）
13	首次研究药物给药前 6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史。
14	肿瘤明显入侵食管病灶相邻器官（大动脉或气管）导致具有较高的出血或瘘管风险；气管腔内支架植入术后受试者。
15	妊娠、考虑妊娠或正在哺乳者。
16	任何医学情况，经研究者评估可能增加患者的安全性风险、限制研究依从性或干扰研究评估。
17	首次给药前3个月内酗酒（定义为每周饮酒多于14单位，1单位= 285 mL啤酒 = 25 mL白酒 = 80 mL葡萄酒)。
18	签署ICF前6个月内已知的药物滥用。
19	人免疫缺陷病毒感染（HIV-1/2抗体阳性）、活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（抗-HCV 检测阳性）、梅毒感染者。活动性乙型肝炎定义为HBV DNA ≥ 检测上限。
20	其他研究者认为不适合入组的情况。

研究中心	主要研究者
北京肿瘤医院	沈琳，肿瘤学硕士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳	中国	北京市	北京市
2	复旦大学附属肿瘤医院	胡夕春	中国	上海市	上海市

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