ATEZOLIZUMAB IV期非鳞状非小细胞肺癌临床研究

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一、临床试验项目名称
ATEZOLIZUMAB IV期非鳞状非小细胞肺癌临床研究

二、适应症
IV期非鳞状非小细胞肺癌

三、试验介绍

本研究将评估atezolizumab联合贝伐珠单抗、研究者选择紫杉醇或培美曲塞和卡铂与安慰剂联合贝伐珠单抗、紫杉醇或培美曲塞和卡铂对未接受化疗的IV期非鳞状NSCLC患者的疗效、安全性和药代动力学（ITT人群）。

主要入选标准

1	签署知情同意书
2	研究者判断其能遵守研究方案
3	在签署知情同意书时男性或女性患者年龄≥18岁
4	根据第8版美国癌症联合委员会分期手册，组织学或细胞学检查证实患有IV期非鳞状NSCLC对于具有混合组织学（即鳞状和非鳞状）肿瘤的患者，如果主要组织学成分是非鳞状的，则符合要求，但存在小细胞成分的除外。对于具有敏感型EGFR突变或ALK基因重排且既往接受过靶向治疗的患者，必须提供接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后的肿瘤组织的组织学报告，除非临床上不适合再次活检。
5	既往未接受治疗的IV期非鳞状NSCLC，但以下情况除外： –携带敏感型EGFR基因突变的患者必须对一种或多种EGFR TKI治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，比如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、dacomitinib、奥希替尼或适用于治疗EGFR突变型NSCLC的其他EGFR TKI。患者对一线治疗的奥希替尼或其他第三代EGFR TKI发生进展或不耐受者合格。患者对第一代或第二代EGFR TKI（比如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、dacomitinib）发生进展或不耐受并且在TKI治疗后肿瘤组织中没有EGFR T790M突变的证据者视为合格。患者对第一代或第二代EGFR TKI发生进展或不耐受且其肿瘤组织存在T790M突变的证据，同时也对奥希替尼发生进展或不耐受者视为合格。致敏EGFR突变包括已知与EGFR-TKI敏感性相关的突变，包括外显子19 del、L858R、S768I、L861Q和G719X。 –携带ALK基因重排的患者必须对一种或多种ALK抑制剂治疗发生疾病进展（治疗期间或治疗后）或者不耐受，如克唑替尼、alectinib、ceritinib、brigatinib和lorlatinib等适用于治疗携带ALK基因重排的NSCLC患者的ALK抑制剂。
6	可提供通过中心实验室检测的用于确定PD-L1状态以及EFGR和ALK突变的代表性肿瘤标本。- 对于既往未接受过靶向治疗的患者，要求提供一份诊断为转移性疾病后获得的肿瘤组织样本（以下简称“非TKI”样本）。使用非TKI样本测定PD-L1状态并且确认EGFR和ALK野生型状态。-对于既往接受过靶向治疗的患者，要求提供最多两份肿瘤组织样本： –将使用一份来自患者末次TKI治疗后的肿瘤组织样本（下文称为“TKI后”肿瘤组织样本）测定PD-L1表达水平，并确认接受第一代或第二代EGFR TKI治疗且未接受第三代EGFR TKI（奥希替尼）治疗的患者不存在EGFR T790M突变的证据，根据患者既往报告的基因异常确认EGFR或ALK突变状态。 –如果患者无法提供合适的留存的TKI后样本且不适合接受第二次活检，经过医学监查员认可后，所有PD-L1、EGFR以及ALK检测均可以使用留存的诊断为转移性NSCLC后获得的肿瘤组织样本。 –如果在TKI后组织样本中未检测到致敏EGFR突变（包括G719X、外显子19 del、L858R、L861Q、S768I）或ALK重排，则需要在诊断为转移性NSCLC后的任何时间点采集确证性肿瘤组织样本，以确认致敏EGFR突变或ALK基因重排。
7	既往针对非转移性病变接受过以治愈为目的新辅助和/或辅助化疗、放疗或化放疗的患者，自上一次化疗、放疗或化放疗至随机化时，未接受治疗的时间间隔至少达到6个月
8	根据RECIST v1.1定义可测量病灶：如果自从放射后在该部位有发生疾病进展的明确记录，则只能将先前被照射病灶视为可测量病灶，并且先前被照射病灶不是唯一的病灶部位
9	东部肿瘤合作组织体能状况评分0或1
10	预期生存时间≥3个月
11	按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在随机化前14天内完成：ANC≥ 1.5 × 109/L（1500/μL），同时未进行粒细胞集落刺激因子支持治疗淋巴细胞计数≥ 0.5 × 109/L（500/μL）；无输血情况下血小板计数≥100 × 109/L（100,000/μL）；血红蛋白≥ 90 g/L（9 g/dL）；为达到这一标准，患者可以接受输血；AST、ALT和ALP ≤ 2.5 ｘ正常值上限（ULN），下列情况除外：确诊肝转移的患者：AST和ALT≤5×ULN ；有肝或骨转移的患者：ALP ≤ 5 × ULN；血清胆红素≤1.5×ULN，下列情况除外：已知患Gilbert病的患者：血清胆红素水平 ≤ 3 ｘ ULN ；血清肌酐≤1.5 x ULN ；对于未接受凝血治疗的患者：INR或aPTT ≤ 1.5 ｘ ULN ；蛋白尿的尿试纸检查< 2+ ；若蛋白尿患者的基线尿液分析≥ 2+，则必须完成24小时尿样采集，并显示24小时尿蛋白≤ 1 g；血清白蛋白≥ 25 g/L（2.5 g/dL）
12	筛选时HIV检测结果阴性
13	筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测为阴性
14	筛选时总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测为阴性，或在筛选时总HBcAb检测为阳性随后的乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测为阴性，仅对总HBcAb检测结果阳性的患者进行HBV DNA检测
15	在筛查期丙肝病毒（HCV）抗体检测为阴性，或在筛选期HCV抗体检测为阳性随后HCV RNA检测为阴性，仅对HCV抗体检测结果阳性的患者进行HCV RNA检测
16	有生育能力的女性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕方法，同意不捐卵子，定义如下：在治疗期间以及Atezolizumab末次给药后5个月和贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂末次给药后6个月，女性必须保持禁欲或者采取年失败率<1%的避孕措施。女性在此期间禁止捐献卵子。如果已绝经妇女但尚未达到绝经后状态（绝经时间连续≥12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（去除卵巢和/或子宫），则定义为具备生育能力妇女。有生育能力的定义可以依据当地指南或要求调整。每年失败率＜1%的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、激素释放宫内节育器和含铜子宫内节育器。激素避孕法必须与屏障法相补充。根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都是不可接受的避孕方法
17	男性：同意禁欲（不进行异性性交）或使用避孕套，同意不捐精子，定义如下：对于女性伴侣有生育能力或女性伴侣已怀孕的男性患者，必须在治疗期间和贝伐珠单抗、紫杉醇和卡铂末次给药后6个月内保持禁欲或使用避孕套，以免胎儿暴露于上述药物。男性患者在此期间禁止捐精。根据临床试验时间、患者偏好和正常的生活方式评价节欲可靠性。定期禁欲（如日历法、排卵期法、症状体温法或排卵后安全期避孕法）和体外射精都是不可接受的避孕方法

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

主要排除标准

1	症状性、未经治疗或进展迅速的CNS转移只要满足以下所有标准，有CNS病灶且经过治疗的无症状患者才符合资格：根据RECIST v1.1确认的可测量病灶必须存在于CNS之外。患者无颅内出血或脊髓出血史。患者在开始研究治疗前7天内未进行立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14天内未进行全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28天内未进行神经外科切除术。患者在CNS疾病治疗时未持续使用皮质类固醇。允许接受稳定剂量的抗惊厥药物。转移限于小脑或幕上区（即，没有转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。没有证据表明在完成CNS定向治疗和开始研究治疗之间存在中期进展。对于在筛选时新发现的无症状CNS转移患者，在接受放疗或手术后有资格参加研究，而无需重复脑扫描筛查。
2	软脑膜疾病病史。
3	无法控制的肿瘤相关疼痛。需要止痛药治疗的患者必须在进入研究时已有稳定的止痛治疗方案。若有适合姑息放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机化前完成治疗。患者应从放射的影响中恢复过来。未要求最短恢复期。无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），如适用，应在随机分组前考虑局部区域性治疗。
4	未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁）允许患者留置导管（例如PleurX）。
5	未能控制的或症状性高钙血症（离子钙> 1.5 mmol/L，钙> 12 mg/dL或校正后血清钙> ULN）
6	活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，或具有上述病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、或多发性硬化，以下情况例外：正在接受甲状腺替代激素治疗、有自身免疫相关甲状腺机能减退病史的患者可入选本研究。正在接受胰岛素给药方案、血糖得以控制的1型糖尿病患者，可参与本项研究。湿疹、牛皮癣、慢性单纯性苔癣、或仅出现皮肤表现的白癜风（例如，牛皮癣关节炎患者被排除）的患者，如果满足以下全部条件，则有资格参加研究：皮疹覆盖的体表面积应<10%。在基线疾病得到良好控制且只需低效力的外用皮质类固醇治疗。在之前12个月中，未出现需要补骨脂素加上紫外线A辐射、甲氨喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂、或高效力或口服皮质类固醇治疗的基础病症急性恶化。
7	有特发性肺纤维化病史、组织性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物诱导性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究。
8	活动性肺结核。
9	重大心血管疾病，如纽约心脏病学会心脏疾病（Ⅱ级或更高）、随机化前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管事件、不稳定性心律失常、或不稳定性心绞痛。
10	研究治疗开始前4周内接受过除诊断之外的大型手术，或预期将在研究期间需要接受大型手术。
11	在筛查之前的5年内存在恶性病史（NSCLC除外），但转移或死亡的风险可忽略的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率> 90%），比如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌。
12	研究治疗开始前4周内发生的严重感染，包括但是不限于因感染、菌血症或者严重肺炎的并发症住院治疗。
13	研究治疗开始前2周内进行治疗性口服或静脉抗生素给药预防性使用抗生素的患者可入选本研究（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重而使用抗生素）。
14	既往接受过同种异体干细胞或者实体器官移植。
15	会禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者治疗并发症风险增加的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果。
16	在开始研究治疗之前的4周内使用减毒活疫苗进行治疗，或者在atezolizumab治疗过程中或在最后一次atezolizumab给药后5个月内预期需要接种这种疫苗。
17	目前使用的HBV抗病毒治疗。
18	研究治疗开始前28天内接受过任何获批的抗癌治疗或试验性治疗，但TKI治疗除外，其应在研究治疗首次给药前至少停药8天或约5个半衰期（以较长者为准）。
19	既往接受过CD137激动剂治疗或免疫检查点阻断治疗，包括抗-CTLA-4、抗-PD-1）和抗-PD-L1治疗性抗体。
20	开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以更长者为准），接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素-2）。
21	研究治疗开始前2周内采用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗TNF-α药物）治疗或预期在研究治疗过程中需要采用全身性免疫抑制药物治疗，除非存在以下情况：接受短期、低剂量全身免疫抑制药物治疗的患者或接受全身免疫抑制药物一次性冲击疗法的患者（如，为治疗对比剂过敏反应接受皮质类固醇治疗48小时）在获得临床监查员的批准后，可入组研究。接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或接受低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参加研究。
22	对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应或全身性过敏反应。
23	已知对中国仓鼠卵巢细胞或Atezolizumab制剂任何成分过敏。
24	已知对紫杉醇、卡铂和/或贝伐珠单抗制剂的任何成分过敏或超敏。
25	在研究治疗期间或atezolizumab末次给药后5个月内或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇末次给药后后6个月内妊娠或哺乳或者可能怀孕者。有生育能力妇女在开始研究治疗前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。
26	使用紫杉醇的患者：按NCI CTCAE v5.0标准定义的≥ 2级的周围神经病变
27	高血压控制不佳（收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）控制这些参数的抗高血压治疗是允许的。
28	存在高血压危象或高血压脑病。
29	在研究治疗开始前的6个月内，存在严重的血管疾病（例如，需要进行手术修复的主动脉瘤，或近期外周动脉血栓形成）。
30	≥4级静脉血栓栓塞史。
31	在研究治疗开始前3个月内，存在≥ 2级咯血史者（定义为每次≥2.5 mL鲜红色血液）。
32	出血倾向或凝血障碍的证据（即未使用治疗性抗凝剂情况下）。
33	肿瘤浸润或与大血管邻接的证据。
34	在启动研究治疗前7天内，粗针穿刺活检或其他微创手术，不包括血管输液装置的放置应至少在启动研究治疗前2天内放置血管输液装置。
35	在启动研究治疗前6个月内有腹部瘘、胃肠（GI）穿孔、腹腔脓肿或活动性胃肠道出血的病史。
36	无法愈合的严重创伤、活动溃疡或未经治疗的骨折。
37	当前或近期（在启动研究治疗前10天）使用过阿司匹林（> 325 mg/d）或氯吡格雷（> 75 mg/d）在启动研究前的7天内，只要INR和/或aPTT不超过治疗极限且患者在启动研究治疗前≥ 2周内使用剂量稳定的抗凝剂，就可以将全剂量口服或肠外抗凝剂应用于治疗目的。允许预防性使用抗凝剂。不建议同时采用直接口服抗凝剂疗法。

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准

研究中心	主要研究者
上海市肺科医院	周彩存，医学博士

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
2	北京大学肿瘤医院（胸内一）	王子平	中国	北京市	北京市
3	北京大学肿瘤医院（胸内二）	方健	中国	北京市	北京市
4	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
5	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市
6	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
7	辽宁省肿瘤医院	李晓玲	中国	辽宁省	沈阳市
8	西安交通大学附属第一医院	姚煜	中国	陕西省	西安市
9	浙江省肿瘤医院	张沂平	中国	浙江省	杭州市
10	首都医科大学附属北京胸科医院	刘喆	中国	北京市	北京市
11	四川大学华西医院	卢铀	中国	四川省	成都市
12	南京鼓楼医院	王立峰	中国	江苏省	南京市
13	吉林大学白求恩第一医院	崔久嵬	中国	吉林省	长春市
14	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东省	广州市
15	山东省肿瘤医院	王哲海	中国	山东省	济南市
16	复旦大学附属中山医院	胡洁	中国	上海市	上海市
17	华中科技大学同济医学院附属协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
18	南通市肿瘤医院	张晓东	中国	江苏省	南通市
19	复旦大学附属肿瘤医院	常建华	中国	上海市	上海市
20	北京协和医院	王孟昭	中国	北京市	北京市
21	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
22	中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院	陈曦	中国	福建省	福州市

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