HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌

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一、临床试验项目名称
HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌

二、适应症
KRAS突变的晚期非小细胞肺癌

三、试验介绍

评价HL-085联合多西他赛治疗KRAS突变的晚期NSCLC的安全性和耐受性、确定最大耐受剂量（MTD）/推荐的Ⅱ期临床试验剂量（RP2D）和剂量限制性毒性（DLT）。

1	根据 AJCC 第8版肺癌TNM分期标准，经组织学或细胞学确诊的、无法手术切除或转移性的Ⅲb-Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）；
2	经标准治疗失败、不能耐受标准治疗或拒绝标准治疗的晚期NSCLC；
3	基线时能够提供足够的组织学标本进行基因突变检测并确定为KRAS突变；
4	根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版）有可测量的病灶；
5	在研究药物给药治疗前，既往化疗、免疫疗法或放疗必须已完成至少4周，并且在研究药物给药前，所有相关毒性反应（除脱发）均已得到恢复（恢复至≤1级或基线水平）；
6	用药前至少14天内未接受任何大手研究治疗首次术（基线肿瘤活检除外）或发生严重创伤；
7	ECOG评分为0-1分；
8	预期寿命大于3个月；
9	能够理解并自愿签署书面知情同意书，知情同意书必须在执行任何试验指定的程序前签署；
10	必须自愿并能完成研究程序和随访检查。
11	18-70 岁（含）男性或女性；
12	能够口服药物；
13	开始给药前 7 天内实验室检查确定： ● 未使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持疗法的情况下，绝对中性粒细胞计数≥1.5×10 9 /L； ● 血小板计数≥实验室正常值范围的下限； ● 血红蛋白≥9 g/dL，在之前的 14 天内未进行过输血或接受过其他医学支持疗法； ● 血清肌酐≤1.5×正常值上限（ULN）、或 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率>60 mL/分钟； ● AST、ALT 和碱性磷酸酶（ALP）≤1.5×ULN；并发肝转移者， AST、ALT≤3.0×ULN 和 ALP ≤6.0×ULN；并发骨转移者，ALP 可以>1.5×ULN，但同时 AST 和 ALT 不可以>1.5×ULN，且在之前的 14 天内未接受过医学支持疗法； ● 总胆红素≤1.0×ULN（对于 Gilbert 综合征患者，总胆红素≤3× ULN）； ● 白蛋白≥3 g/dL； ● 国际标准化比率（INR）或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。

1	已知对研究药物成份或其类似物过敏；
2	多西他赛为禁忌症的患者；
3	重度骨髓抑制不能耐受化疗的患者；
4	既往曾接受过特异性MEK抑制剂或含有多西他赛治疗方案；
5	研究给药开始前4周内，参加过其他临床试验且使用了其他试验相关药物者；
6	研究期间同时使用其他抗肿瘤药物伴随治疗（激素治疗可以接受）；
7	有活动性中枢神经系统（CNS）损伤（即，影像学不稳定、症状性损害）的患者。注：对于接受立体定向放疗或手术治疗的患者，在大于等于3个月期间脑部无疾病进展，则可以入选；
8	开始研究治疗前4周内，出现国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v4.03）中规定的3级出血症状；
9	未得到控制的伴随疾病或感染性疾病；
10	既往或目前有视网膜疾病（视网膜中央静脉阻塞（RVO）、视网膜色素上皮脱离（RPED）等）；
11	对于绝经前女性（绝经后女性必须已绝经至少12个月才能被认为无生育能力）血清妊娠检查结果为阳性或经研究者判断，在研究期间及研究药物最后一次给药后至少30天内，有意愿怀孕、哺乳，或不愿采用有效避孕措施（包括男性受试者的育龄女性配偶）；
12	可能增加参与研究和研究用药风险、或者可能会干扰研究结果解释的其他重度、急性、或慢性临床或精神疾病或实验室异常情况。
13	存在有 EGFR 突变、ALK 融合；
14	正在接受并且不能在开始研究治疗前至少2周和研究期间停用方案禁止的影响 CYP 同工酶（CYP2C9 和 CYP 2C19 的强诱导剂、强抑制剂和酶的底物）的静脉或口服药物（附录 17-3，17-4）；
15	无法吞咽胶囊或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流、或任何可能会妨碍研究药物充分吸收的显著的小肠切除；
16	筛选时 Bazetts 公式校正的 ECG QTcB≥480msec 或有先天性长 QT 综合征病史；
17	研究给药前 6 个月内，出现以下任一情况：心肌梗塞、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、症状性充血性心力衰竭、需要用药的严重心率不齐、难以控制的高血压、脑血管意外事件、短暂性脑缺血发作或症状性肺栓塞；
18	活动性/慢性人免疫缺陷病毒（HIV）、梅毒、丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染。活动性/慢性 HBV 感染定义为 HBsAg 或 HBV DNA 阳性，慢性 HCV 定义为抗-HCV 抗体或 HCV RNA 阳性；
19	间质性肺病或间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要干预治疗）；
20	同种异体骨髓移植或器官移植病史；
21	存在其他活动性恶性肿瘤、或在过去 5 年内有 NSCLC 以外的其他恶性肿瘤史，除外既往已治愈的任何类型原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
22	已知患有慢性肝病；

研究中心	主要研究者
中国医学科学院肿瘤医院	石远凯

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	北京大学肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
3	北京胸科医院	张树才	中国	北京市	北京市
4	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
5	中山大学附属第一医院	郭禹标；董吁钢	中国	广东省	广州市

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